Wiadomości

Zespół Edwardsa

2011-10-07

Zespół Edwardsa (trisomia chromosomu 18 – 47,XX + 18 lub 47, XY +18) jest jedną z częstszych chorób genetycznych. Według danych literaturowych zespół Edwardsa występuje z częstością 1 do 3500 żywych urodzeń. Śmiertelność płodów obarczonych trisomią chromosomów 18 pary wynosi ok. 95% (samoistne poronienia występują najczęściej w pierwszym trymestrze ciąży).

Zespół Edwardsa występuje około cztery razy częściej w przypadku płodów żeńskich. W życiu postnatalnym u około 30% chorych odnotowuje się zgony w okresie noworodkowym – tylko 10% chorych dożywa końca pierwszego roku życia.

Objawy prenatalne

Ultrasonograficzna diagnostyka zespołu Edwardsa, podobnie jak w przypadku diagnostyki innych zespołów wywołujących dysmorfię i zaburzenia rozwoju płodu, oparte są na analizie wybranych parametrów płodu. Badanie obrazowe nigdy nie daje stuprocentowej pewności, stąd też badania ultrasonograficzne powinny być uzupełnione o badania biochemiczne.

W przypadku zespołu Edwardsa trudno podać jasne wyznaczniki, które umożliwiłyby identyfikację choroby przy badaniu USG. Do najczęstszych, które pozwalają wnioskować o ewentualnych nieprawidłowościach, należą:

  • ocena masy i wielkości płodu (w przypadku zespołu Edwardsa parametry te są znacznie poniżej normy),
  • ocena prawidłowego rozwoju kośćca (np. obecność kostki nosowej – w przypadku zespołu Edwardsa nie można stwierdzić jej obecności);
  • podobnie jak w przypadku innych trisomii nieprawidłowości w rozwoju okolic szyi i karku.

Objawy postnatalne

Zespół Edwardsa charakteryzuje się bardzo ciężkimi objawami. Spektrum wyznaczników i wad anatomicznych, morfologicznych czy dysfunkcji narządów obejmuje ponad 80 punktów. Długość życia chorego uzależniona jest od ich liczby i nasilenia (niestety statystyki są nieubłagane – śmiertelność w przypadku chorych wynosi niemal 100%). Złagodzenie objawów może wystąpić u mozaik – co w przypadku tej grupy powoduje wydłużenie czasu przeżycia. Poniżej zestawiona najczęstsze objawy:

  •  niska masa urodzeniowa noworodka (dystrofia wewnątrzmaciczna),
  • małogłowie (microcephalia),
  • łódkogłowie (scaphocephalia),
  • mała żuchwa,
  • wydatna potylica,
  • hiperteloryzm oczny,
  • wąskie szpary powiekowe,
  • wady rogówki i tęczówki,
  • mikrognacja,
  • mikrostomia,
  • poszerzenie szwów i ciemiączek,
  • nisko osadzone, dysplastyczne małżowiny uszne,
  • pojedyncza bruzda zgięciowa dłoni,
  • nadmiar skóry na szyi,
  • szeroko rozstawione brodawki sutkowe,
  • krótki mostek,
  • zwichnięcie stawów biodrowych,
  • deformacje zgięciowe palców, nakładające się na siebie palce,
  • wydłużenie piątego i drugiego palca w stosunku do trzeciego i czwartego,
  • brak bruzd zgięciowych międzypaliczkowych,
  • rodzone zwichnięcie stawów biodrowych,
  • stopa końsko-szpotawa,
  • aplazja kości promieniowej,
  • wydatne pięty,
  • gięcie podeszwowe palucha,
  • przetrwały przewód tętniczy (PDA),
  • ubytek przegrody międzykomorowej (VSD),
  • wady rozwojowe nerek,
  • hipoplazja paznokci,
  • zmiany dermatoglifów,
  • możliwe wady cewy nerwowej,
  • wady narządów płciowych,
  • drgawki,
  • głębokie upośledzenie umysłowe.

W przypadku zespołu Edwardsa trudno jest stwierdzić, które zmiany wywołane są bezpośrednio przez obecność samej trisomii, a które stanowią choroby towarzyszące (w myśl założeń współczesnej genetyki klinicznej przy tego typu jednostkach chorobowych podłoże genetyczne determinuje nieprawidłowości w rozwoju i budowie, natomiast dysfunkcje czy zaburzenia pracy poszczególnych organów należy traktować już jako jednostki towarzyszące).

Zespół Edwardsa należy do grupy chorób powodowanych dużymi zmianami w genomie pacjenta. Osoby chore na zespół Edwardsa obarczone są trisomią chromosomów 18. pary (zwiększeniem liczby chromosomów z dwóch do trzech). Z najnowszych doniesień klinicznych wynika, że pełna trisomia występuje u około 95% wszystkich przypadków (oznacza to, iż każda komórka somatyczna posiada po trzy chromosomy 18. pary).

U około 3% stwierdza się mozaikowatość frakcji komórkowych (część komórek somatycznych posiada prawidłowy kariotyp). U mniej niż 2% stwierdza się duplikację (podwojenie) rejonów krytycznych chromosomu 18. pary, które generują pełną postać kliniczną choroby. Trisomie chromosomu 18. pary powodowane są najczęściej zaburzeniami przy podziale komórkowym materiału jądrowego w trakcie gametogenezy. Zaburzenia te polegają na niewłaściwej segregacji chromosomów do nowopowstających jąder – w przypadku prawidłowych gamet każda powinna posiadać po jednym chromosomie z danej pary, w przypadku zespołu Edwardsa jedna z gamet posiadała dodatkowy materiał w postaci drugiego chromosomu 18. pary. Po zapłodnieniu otrzymujemy komórkę posiadającą 3 chromosomy 18. pary. Szacuje się, iż w 95% przypadków dodatkowy chromosom pochodzi od matki.

Podłożem zespołu Edwardsa są zmiany genetyczne. Ze względu na istotę problemu istnieją różne momenty i sytuacje, kiedy niezbędna jest konsultacja u specjalisty. Poniżej przedstawiono najczęstsze sytuacje z jakimi pacjent/rodzice mogą się zetknąć.

Wizyta w przypadku stwierdzenia choroby u dziecka (wizyta z rodzicami)

W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia zespołu Edwardsa zaraz po urodzeniu dziecka, rodzice powinni znaleźć się pod opieką lekarza specjalisty – genetyka. W trakcie pierwszej wizyty, bądź konsultacji jeszcze na oddziale położniczym czy intensywnej terapii noworodkowej (z reguły tam trafia pacjent), lekarz powinien poinformować rodziców o stanie noworodka i wszcząć algorytm diagnostyczny – zlecić badanie kariotypu pod kątem trisomii chromosomów 18. pary. Stan dziecka determinuje również postępowanie terapeutyczne (najczęściej wymagana jest konsultacja wielu specjalistów i wszczęcie procedur ratujących lub podtrzymujących życie). Lekarz powinien również przeprowadzić dokładny wywiad genetyczny z obojgiem rodziców (istotnym jest poznanie faktu wystąpienia podobnych sytuacji w najbliższej rodzinie, bądź przy wcześniejszych ciążach), a następnie skierować ich na ogólne badania cytogenetyczne. Ponieważ śmiertelność w przypadku noworodków cierpiących na zespół Edwardsa jest bardzo wysoka, trudnym staje się planowanie długoterminowych działań terapeutycznych – wszystkie procedury mają na celu ratowanie życia małego pacjenta.

Wizyta w przypadku ciąży z podejrzeniem zespołu Edwardsa

W przypadku podejrzenia choroby u płodu (po badaniach USG) lekarz ginekolog prowadzący ciążę powinien skierować pacjentkę na badania biochemiczne. W przypadku kiedy wyniki badań są niejasne (w przypadku takich badań wyniki uzależnione są również od stanu samej kobiety ciężarnej) lub potwierdzają podejrzenie, lekarz powinien skierować przyszłą matkę na cytogenetyczne badania prenatalne w celu ostatecznej weryfikacji. W przypadku potwierdzenia zespołu Edwardsa u rozwijającego się płodu, rodzice stają przed decyzją o przedwczesnym zakończeniu ciąży.

W przypadku planowania kolejnej ciąży przyszli rodzice powinni zostać skierowani na badania genetyczne celem wykluczenia rodzinnego obciążenia nosicielstwem translokacji zrównoważonej chromosomu 18. pary.

Wizyta w przypadku par z obciążonym wywiadem

W przypadku par, które mają obciążony wywiad genetyczny (przypadki wystąpienia choroby w najbliższej rodzinie) lub wcześniejsze ciąże były obarczone zespołem, wizyta u specjalisty genetyka ma charakter poradniczy. Jeżeli para nie miała wykonanych wcześniej badań cytogenetycznych, lekarz powinien takie zlecić (z uwzględnieniem analizy pod kątem obecności translokacji zrównoważonych chromosomu 18. pary).

Zespół Edwardsa determinowany jest dużymi zmianami w strukturze kariotypu. Podobnie jak w przypadku innych zaburzeń wynikających ze zwiększenia ilości materiału genetycznego, mamy do czynienia z jednostką o podłożu wielogenowym. W chwili obecnej znamy już dokładnie regiony krytyczne chromosomu 18, których duplikacja jest odpowiedzialna za wystąpienie jednostki. Cały czas trwają badania nad identyfikacją poszczególnych genów i ich dopasowania do poszczególnych objawów – chociaż przy tak licznych zmianach droga do celu jest jeszcze bardzo długa.

Średnia populacyjna urodzenia dziecka z zespołem Edwardsa wynosi około 1,5%. Do głównych czynników ryzyka wystąpienia zespołu Edwardsa u dziecka zaliczane są wiek matki oraz nosicielstwo translokacji zrównoważonych u któregoś z rodziców.

W przypadku pierwszego czynnika odnotowuje się znaczny, skorelowany wzrost urodzeń z zespołem Edwardsa wraz ze wzrostem wieku matki (współczynnik ryzyka wzrasta siedmiokrotnie u kobiet w wieku 35 lat, a po 45 roku życia ryzyko urodzenie dziecka z zespołem Edwardsa wzrasta ponad dziesięciokrotnie w stosunku do średniej populacyjnej). Wzrost częstości przypadków choroby jest bezpośrednim wynikiem procesów starzenia się organizmu kobiety oraz puli jej niedojrzałych komórek jajowych. Każda kobieta w momencie przyjścia na świat jest już zabezpieczona w określoną liczbę komórek rozrodczych, z których tylko część dojrzeje. Stała pula komórek przez cały czas jest narażona na wiele czynników działających ze środowiska zewnętrznego. Dodatkowo ciągły stres, choroby oraz naturalne procesy zachodzące w organizmie kobiety mogą doprowadzić do spadku formy niedojrzałych komórek. Wszystkie te czynniki powodują, iż w trakcie dojrzewania komórki jajowej – jej ostatniego podziału, dochodzi do niewłaściwej segregacji chromosomów i zamiast jednego, komórka posiada dwa chromosomy 18. pary. Taka komórka zapłodniona przez plemnik uzyskuje trzy chromosomy 18. pary. Badania i dane szacunkowe pokazują, iż w 90% przypadków zespołu Edwardsa dodatkowy chromosom 18. pary pochodzi właśnie od matki.

Drugim czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia zespołu Edwardsa u potomstwa jest nosicielstwo translokacji zrównoważonej chromosomu 18. pary przez jednego z rodziców. W takim przypadku translokowany chromosom (fizycznie doczepiony do innego) może segregować (przechodzić) do nowopowstających gamet, co w rezultacie daje komórkę jajową bądź plemnik wyposażone w dodatkowy chromosom 18. pary. W takim przypadku należy pamiętać też, iż ryzyko posiadania potomstwa obciążonego zespołem Edwardsa znacznie wzrasta (według szacunków do 10-12%).

Szczególnym przypadkiem jest translokacja jednego chromosomu 18 pary na drugi chromosom 18 pary u któregoś z rodziców. Obecność takiego fuzyjnego chromosomu w gamecie zawsze będzie owocować trisomią chromosomów 18 w nowopowstającej zygocie (łatwo wyliczyć, iż w tym przypadku ryzyko posiadania chorego dziecka wynosi 100%).

W przypadku zespołu Edwardsa, tak jak i innych chorób o podłożu genetycznym, głównym celem analiz jest materiał genetyczny DNA pobrany od probanta (chorego dziecka, osoby z podejrzeniem nosicielstwa, rodzica). Wymienione poniżej badania zostały podzielone ze względu na okres, w jakim mogą być lub są wykonywane. Należy pamiętać o tym, iż do kompletnej diagnostyki i postawienia diagnozy jest potrzebny pełny komplet badań.

Badania w okresie prenatalnym (diagnostyka prenatalna)

Pierwszym badaniem prenatalnym, które może sugerować nieprawidłowości w rozwoju płodu jest badanie ultrasonograficzne (USG np. 3D). Jak wspomniano wcześniej w badaniu przeprowadzanym w okresie pierwszego trymestru można tylko podejrzewać symptomy choroby, ale na pewno nie można jej potwierdzić. Po badaniu USG i sugestii lekarza ginekologa kobieta ciężarna powinna zgłosić się do właściwego ośrodka i wykonać dodatkowe badania. W przypadku podejrzenia zespołu Edwardsa należy wykonać ponowne USG z uwzględnieniem takich parametrów jak:

  • ocena wielkości płodu (płód jest mniejszy, wskaźniki poniżej normy),
  • ocena wielkości i kształtu główki (zaburzenia kształtu i wielkości),
  • ocena formującego się kośćca (obecność kostki nosowej, formowanie klatki piersiowej),
  • ocena serca,
  • ocena rozwoju OUN pod kątem obecności wad cewy nerwowej.

Kolejnym badaniem nieinwazyjnym są testy biochemiczne przeprowadzane na materiale pobranym od matki (krew z żyły). W trakcie analiz (w zależności od wybranego testu – co jest determinowane okresem ciąży) zwraca się uwagę na następujące wytyczne:

  • poziom hCG (ludzka gonadotropina kosmówkowa – hormon ciążowy) i uE3 (wolny estradiol), wprzypadku zespołu Edwardsa poziom ich w osoczu matki jest znacznie niższy;
  • analizę poziomu stężenia PAPPA (pregnancy-associated plasma protein A) oraz beta-hCG (wolna jednostka beta hCG) - ich poziom również ulega zaniżeniu w stosunku do normy.

Badania biochemiczne mogą dać wynik pozytywnie fałszywy (potwierdzające zaburzenia typowe dla zespołu Edwardsa mimo braku choroby) w około 5% przypadków. Należy pamiętać, iż na wyniki badań osocza krwi matki duży wpływ ma stan zdrowia ciężarnej.

W celu ostatecznego potwierdzenia bądź wykluczenia choroby należy dokonać cytogenetycznej analizy kariotypu płodu. W tym przypadku konieczne jest wykonanie badań inwazyjnych, takich jak amniopunkcja czy biopsja kosmówki – są to jedyne sposoby pozyskania komórek płodu. Biopsja kosmówki dokonuje się na drodze przezbrzusznej lub przezszyjkowej pod kontrolą ultrasonograficzną. Amniopunkcja polega na przezskórnym pobraniu płynu owodniowego przy użyciu cienkiej igły, pod kontrolą ultrasonograficzną. Ze względu na ryzyko powikłań (poronienia w około 0,5-1% przypadków wynikające z uszkodzenia płodu, możliwe krwawienia, czy ryzyko immunizacji, gdy matka nie posiada czynnika Rh), badania takie proponuje się tylko kobietom będącym w grupie ryzyka wiekowego, czy parom, w przypadku których istnieje duże ryzyko wystąpienia choroby. Pozyskany materiał komórkowy płodu jest analizowany pod względem cytogenetycznym. W pierwszej kolejności wykonuje się badania FISH – bezpośredniej fluorescencji, w celu detekcji ewentualnych zmian liczbowych chromosomów 13, 18, 21 pary oraz chromosomów płci. W dalszej kolejności wykonuje się całościową analizę kariotypu w celu detekcji ewentualnych translokacji zrównoważonych. Komplet wyników (ze względu na wiadome ograniczenia czasowe) powinien trafić do pacjenta (matki) nie później niż po dwóch tygodniach od pobrania materiału do badań.

Badania w okresie postnatalnym

Badania genetyczne w przypadku noworodków z rozpoznaniem zespołu Edwardsa mają na celu ostateczne potwierdzenie rozpoznania jednostki (skuteczność badania wynosi 99,9%). W tym celu
należy pobrać od noworodka krew. W zależności od ośrodka, poza rutynowym badaniem kariotypu wykonanym metodą klasyczną (barwienie chromosomów metoda GTG), możliwe są analiza FISH z wykorzystaniem sond znakujących rejony krytyczne chromosomów 18. pary (18q12-q21.2) lub CGH ze znakowaniem całego materiału genetycznego. Ponieważ noworodki z zespołem Edwardsa są przeważnie w stanie poważnym, wszystkie badania wykonuje się w pierwszych dniach życia dziecka. Pierwsze wyniki badań w tym przypadku powinny zostać wydane nie później jak po dwóch tygodniach.

Opis wyniku badania cytogenetycznego weryfikujący obecność trisomii chromosomów 18. pary

Poniżej podane są przykładowe wyniki zapisu badań cytogenetycznych z pełnym rozwinięciem i opisem:

  • 47,XX +18 – dziewczynka, trisomia chromosomu 18 (zespół Edwardsa),
  • 47,XY +18 – chłopiec, trisomia chromosomu 18 (zespół Edwardsa),
  • 45,XX der(n,18) – kobieta z translokacją chromosomu 18 (nosiciel, osoba zdrowa),
  • ish CGH dup18 – wynik badania CGH stwierdzający zwielokrotnienie całego materiału genetycznego pochodzącego z chromosomu 18.

Nie istnieje konkretny algorytm terapeutyczny w przypadku wielowadzia (taką jednostką jest też zespół Edwardsa), nawet o znanym podłożu genetycznym. Stan pacjenta determinuje zastosowanie środków i zabiegów terapeutycznych. W przypadku chorych najczęstszymi zabiegami są:

  • wspieranie czynności życiowych,
  • zapobieganie infekcjom,
  • modyfikacje sposobów karmienia np. karmienie sondą czy suplementacja składników pokarmowych,
  • zabiegi chirurgiczne (serca, cewy nerwowej),
  • rehabilitacja (o ile jest możliwa) i poprawa motoryki pacjenta.

W przypadku chorób genetycznych trudno mówić o aktywnym zapobieganiu czy wykluczaniu czynników ryzyka. W przypadku par, u których ryzyko wystąpienia choroby u dziecka może być podwyższone, niezbędna jest konsultacja w poradni genetycznej celem podjęcia próby oszacowania ryzyka. Specjalista powinien przedyskutować z potencjalnymi rodzicami stopień ryzyka i jeżeli wcześniej para nie miała wykonywanych badań genetycznych, wydać na takie skierowana.

Niestety w przypadku par, które z pewnych względów zdecydowały się na dziecko w późniejszym czasie, nie da się wykluczyć ryzyka wynikającego bezpośrednio z wieku przyszłych rodziców, a zwłaszcza przyszłej matki. W przypadku podjęcia decyzji o ciąży ciężarna powinna być pod stałą opieką specjalisty już od początku ciąży. W razie jakichkolwiek wątpliwości co do stanu płodu i przebiegu samej ciąży, kobieta powinna przejść dokładną diagnostykę prenatalną pod kątem detekcji zespołu Edwardsa.

Zespół Edwardsa charakteryzuje się wysoką śmiertelnością w okresie noworodkowym i niemowlęcym. Większość dzieci nie dożywa pierwszego roku życia. Stan chorych w późniejszym okresie życia również jest ciężki i wymaga stałej opieki lekarskiej oraz bezpośredniej opieki najbliższego otoczenia. Dysfunkcje anatomiczne i intelektualne nigdy nie pozwolą choremu na uzyskanie chociażby odrobiny samodzielności.

Tak jak w przypadku każdego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego pacjent lub rodzice mają możliwość podejmowania i/lub współdecydowania razem z lekarzem. W przypadku w/w jednostki rodzice mają możliwość wyboru:

  • ścieżki diagnostycznej w przypadku diagnostyki prenatalnej,
  • wyboru badań genetycznych i metod inwazyjnych,
  • indywidualnej, dobrowolnej decyzji o podjęciu przedwczesnego zakończenia ciąży.

Lekarz za każdym razem powinien określić stopień ryzyka ewentualnych powikłań, wszystkie argumenty za i przeciw.