Areplex

Działanie

Inhibitor agregacji płytek krwi. Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego aktywnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Aktywny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie ADP z jego receptorem płytkowym i dalszą aktywację kompleksu GP IIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co prowadzi do zahamowania agregacji płytek. Hamuje również agregację płytek indukowaną przez innych agonistów, blokując nasilenie aktywacji płytek przez uwolniony ADP. Działa poprzez nieodwracalną modyfikację płytkowego receptora ADP. Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił 40-60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia. Klopidogrel jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Wchłania się około 50% dawki leku. Jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Metabolizm odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne. W pierwszym udział biorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi 85% krążących w osoczu metabolitów); w drugim pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu P-450: początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego (2-oksoklopidogrelu), który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową. Proces ten regulowany jest przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Czynny metabolit tiolowy szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację. Około 50% leku jest wydalane z moczem, a około 46% z kałem. T0,5 klopidogrelu wynosi 6 h.


Wskazania

Profilaktyka przeciwzakrzepowa w objawowej miażdżycy: u dorosłych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych; u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent podczas zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym lub z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym, u pacjentów leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

Przeciwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Czynne, patologiczne krwawienie (np. wrzód trawienny, krwotok wewnątrzczaszkowy).

Środki ostrożności

Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia lub po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po innych zabiegach chirurgicznych. Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie rozważyć oznaczenie morfologii krwi i (lub) wykonanie innych odpowiednich badań w przypadku objawów klinicznych sugerujących wystąpienie krwawienia podczas leczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych, u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych) oraz u pacjentów otrzymujących kwas acetylosalicylowy, leki z grupy NLPZ, heparynę lub inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych. Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby. Jeżeli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe jest tymczasowo niepożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem. Nie jest zalecane stosowanie klopidogrelu w ciągu pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym. Nie zaleca się podawania inhibitorów CYP2C19 jednocześnie z klopidogrelem, gdyż taka terapia skojarzona może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. U pacjentów z genetycznie uwarunkowaną słabą aktywnością izoenzymu CYP2C19 występuje mniejsza ekspozycja na aktywny metabolit klopidogrelu, słabsze zahamowanie agregacji płytek krwi oraz z reguły większa częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych po przebytym zawale mięśnia sercowego - dotąd nie ustalono optymalnego dawkowania klopidogrelu u osób słabo metabolizujących. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczność klopidogrelu u dzieci i młodzieży. Ze względu na zawartość laktozy, preparatu nie należy stosować u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ze względu na zawartość uwodornionego oleju rycynowego, lek może powodować niestrawność i biegunkę.

Ciąża i laktacja

Nie zaleca się stosowania leku w ciąży. Nie należy karmić piersią podczas leczenia klopidogrelem.

Działania niepożądane

Często: krwiak, krwawienie z nosa, krwawienie w miejscu ukłucia, siniak, krwawienie z przewodu pokarmowego, biegunka, ból brzucha, niestrawność. Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia, krwawienie wewnątrzczaszkowe (czasem ze skutkiem śmiertelnym), ból i zawroty głowy, parestezje, krwawienie do oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe), owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia, wiatry, wysypka, świąd, plamica, krwiomocz, wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofilii, zmniejszenie liczby płytek krwi. Rzadko: neutropenia (w tym ciężka), zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, krwotok pozaotrzewnowy. Bardzo rzadko: zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia, granulocytopenia, niedokrwistość, choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilaktyczne, omamy, stan splątania, zaburzenia smaku, ciężki krwotok, krwotok z ran operacyjnych, zapalenie naczyń, niedociśnienie, krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy zakończony zgonem, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (także wrzodziejące lub limfocytowe), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, pęcherzowe zapalenie skóry (martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy), obrzęk naczynioruchowy, wysypka rumieniowa, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski, krwawienia mięśniowo-szkieletowe (dostawowe), zapalenie i ból stawów, ból mięśni, kłębuszkowe zapalenie nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, gorączka.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. Kwas acetylosalicylowy (ASA) nie modyfikuje hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasila działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA 2 razy na dobę w ciągu 1 dnia nie przedłuża znacząco czasu krwawienia indukowanego przyjmowaniem klopidogrelu. Możliwa jest interakcja farmakodynamiczna pomiędzy klopidogrelem a ASA, prowadząca do zwiększenia ryzyka krwawienia, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków wymaga zachowania ostrożności. W badaniach klinicznych stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikowania dawki heparyny, ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie krwi. Jednoczesne podawanie heparyny nie wpływa na hamowanie agregacji płytek indukowane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja pomiędzy klopidogrelem a heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego - częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA. W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utratę krwi z przewodu pokarmowego. Nie jest obecnie potwierdzone, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ i dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, i klopidogrelu. Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do aktywnego metabolitu częściowo przez CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego izoenzymu może zmniejszać kliniczną skuteczność preparatu - należy unikać jednoczesnego podawania klopidogrelu oraz inhibitorów CYP2C19, np.: fluwoksaminy, fluoksetyny, moklobemidu, worykonazolu, flukonazolu, tyklopidyny, cyprofloksacyny, cymetydyny, karbamazepiny, okskarbazepiny, chloramfenikolu, omeprazolu, esomeprazolu. Brak jest rozstrzygających danych dotyczących farmakodynamicznych interakcji pomiedzy klopidogrelem, a innymi niż omeprazol i esomeprazol, lekami z grupy inhibitorów pompy protonowej. Brak dowodów wskazujących na to, aby inne leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptor H2 (poza cymetydyną, która jest inhibitorem CYP2C19) lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma tymi lekami jednocześnie. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu oraz estrogenu. Klopidogrel nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny i teofiliny. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniają stopnia wchłaniania klopidogrelu. Metabolit klopidogrelu może hamować aktywność izoenzymu CYP2C9, co może prowadzić do zwiększenia stężenia we krwi leków takich jak fenytoina, tolbutamid i NLPZ, które są metabolizowane przez CYP2C9; dane z badania klinicznego wskazują, że fenytoina i tolbutamid mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem. Poza informacjami o specyficznych interakcjach, opisanych powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi lekami zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali jednocześnie wiele leków, w tym moczopędne, β-adrenolityki, inhibitory ACE, antagonistów wapnia, obniżające stężenie cholesterolu, rozszerzające naczynia wieńcowe, przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), przeciwpadaczkowe, antagonistów GPIIb/IIIa, bez wystąpienia klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli i osoby w podeszłym wieku: 75 mg raz na dobę, niezależnie od posiłków. Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg i następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75-325 mg na dobę). Ponieważ większe dawki kwasu acetylosalicylowego były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się, aby dawka kwasu acetylosalicylowego nie była większa niż 100 mg na dobę. Optymalny okres leczenia nie został wyraźnie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 mies., a maksymalne działanie obserwowano po 3 mies. Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg i następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów powyżej 75 rż. leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tyg. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego w okresie powyżej 4 tyg. w tym modelu leczenia.

Uwagi


Pharmindex