Tulip

Działanie

Selektywny, kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząstek LDL. Powoduje znaczne i długotrwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza cholesterol frakcji LDL (LDL-C) u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (o 30-46%), LDL-C (o 41-61%), apolipoproteiny B (o 34-50%) i triglicerydów (o 14-33%) oraz zwiększa stężenie HDL-C i apolipoproteiny A1. Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie we krwi po 1-2 h. Całkowita biodostępność wynosi ok. 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi 30%. Z białkami osocza wiąże się w ponad 98%. Jest metabolizowana w wątrobie przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych i różnych produktów beta-oksydacji. Ok. 70% działania hamującego na reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Lek wydalany jest głównie z żółcią. Średni T0,5 wynosi ok. 14 h. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi 20-30 h. Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów we krwi ani na jej skuteczność. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów we krwi jest znacznie zwiększone (Cmax ok. 16 razy i AUC ok. 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Childs-Pugh B).


Wskazania

Uzupełnienie diety w celu zmniejszenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym z hipercholesterolemią rodzinną (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona), gdy odpowiedź na stosowanie diety i inne niefarmakologiczne metody leczenia jest niewystarczająca. Lek jest również wskazany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i LDL-C u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub jeśli takie metody leczenia nie są dostępne. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże, jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

Przeciwskazania

Nadwrażliwość na atorwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna choroba wątroby lub z utrzymującym się, niewyjaśnionym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (3 razy przekraczającym górną granicę normy). Ciąża i okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych.

Środki ostrożności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. Należy wykonać próby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo w jego trakcie u pacjentów z jakimikolwiek objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wskazującymi na uszkodzenie wątroby. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż 3-krotna wartość górnej granicy normy (GGN), zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. U pacjentów bez choroby wieńcowej w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych mózgu w przypadku, gdy rozpoczęto podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo; u tych pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i korzyści wynikające ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg oraz wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia krwotocznego udaru mózgu. Atorwastatyna może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającemu życiu, charakteryzującego się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów predysponowanych do wystąpienia rabdomiolizy: z zaburzeniami czynności nerek, z niedoczynnością tarczycy, dziedzicznymi zaburzeniami mięśni w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym, z toksycznym działaniem na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie, z chorobami wątroby w wywiadzie i (lub) u pacjentów spożywających duże ilości alkoholu oraz u pacjentów w podeszłym wieku (>70 lat) i w sytuacjach, gdy stężenie leku w osoczu może być zwiększone (np. interakcje oraz pacjenci z polimorfizmem w genie kodującym OATP1B1 - u tych pacjentów ekspozycja na atorwastatynę może być zwiększona 2,4-krotnie); w tych grupach pacjentów należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści. Należy także oznaczać aktywność fosfatazy kreatynowej (CK) przed rozpoczęciem leczenia - jeżeli aktywność CK jest wyższa niż 5 x GGN nie należy rozpoczynać leczenia. Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK - jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN. Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Leczenie atorwastatyną trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie (>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kwasu fusydowego. Zgłaszano przypadki wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, zwłaszcza przy długotrwałej terapii; w przypadku podejrzenia rozwoju tej choroby leczenie statynami należy przerwać. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w odniesieniu do rozwoju dzieci i młodzieży. Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Ciąża i laktacja

Podawanie leku w ciąży i okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży i nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki rozwoju wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. U szczurów stężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie stosowania leku.

Działania niepożądane

Często: zapalenie nosa i gardła, reakcje alergiczne, hiperglikemia, ból głowy, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa, zaparcie, wzdęcie, niestrawność, nudności, biegunka, bóle mięśni, bóle stawów, ból kończyn, kurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt, koszmary senne, bezsenność, zawroty głowy, parestezje, osłabienie czucia, zaburzenia smaku, niepamięć, niewyraźne widzenie, szumy uszne, wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, pokrzywka, wysypka na skórze, świąd, łysienie, ból szyi, zmęczenie mięśni, złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, uczucie zmęczenia, gorączka, obecność leukocytów w moczu. Rzadko: małopłytkowość, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, zastój żółci, obrzęk naczynioruchowy, wysypki pęcherzowe (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, choroba ścięgna, niekiedy powikłana zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: anafilksja, utrata słuchu, niewydolność wątroby, ginekomastia. W trakcie stosowania leku obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były zazwyczaj niewielkie, przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Istotne klinicznie zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy krwi (>3 x GGN) występowało u 0,8% pacjentów (było ono zależne od dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów). Działania niepożądane dotyczące dzieci i młodzieży - często: ból głowy, ból brzucha, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi. Na podstawie dostępnych danych można przewidywać, że częstość, rodzaj i nasilenie reakcji niepożądanych u dzieci i młodzieży będzie taka sama, jak u dorosłych. Ponadto następujące działania niepożądane zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn: zaburzenia funkcji seksualnych, depresja, wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia oraz cukrzyca (częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka - stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Interakcje

Atorwastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4 i jest substratem transportera białek np. transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie leków, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny we krwi i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. O ile to możliwe, powinno się unikać równoczesnego podawania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, stiripentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru). W przypadku gdy nie można uniknąć podawania powyższych leków z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil, flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny we krwi, nasilając ryzyko wystąpienia miopatii. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się kliniczne monitorowanie pacjenta po rozpoczęciu leczenia i dostosowaniu dawki inhibitora. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów CYP3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zróżnicowanego zmniejszenia stężenia atorwastatyny we krwi. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu CYP3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny we krwi. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych leków. Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową atorwastatyny. Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności. Przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy - w przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny oraz kontrolować stan pacjenta. Przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i atorwastatyny istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy - w przypadku jednoczesnego stosowania pacjenci powinni być monitorowani. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów we krwi było mniejsze (o ok. 25%), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną; jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kwasem fusydowym; po wprowadzeniu leków do obrotu zgłaszano poważne problemy dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę podczas jednoczesnego ich stosowania - pacjentów należy ściśle monitorować i może być wskazane tymczasowe odstawienie atorwastatyny. Atorwastatyna może zwiększać stężenie digoksyny we krwi - należy monitorować pacjenta. Atorwastatyna zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu we krwi (składników doustnych leków antykoncepcyjnych), jednak brak jest specjalnych zaleceń dotyczących leczenia skojarzonego. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, jak i odpowiednio często w początkowym okresie jej podawania, aby upewnić się, że nie występują istotne zmiany w jego wartości. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego można go oceniać z częstością, jaka jest zalecana w okresie stosowania pochodnych kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki statyny lub jej odstawienia. Nie jest zalecanie spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego w trakcie leczenia atorwastatyną. Brak specjalnych zaleceń dotyczących zmiany dawkowania w przypadku stosowania atorwastatyny z następującymi lekami: amlodypina, cymetydyna, leki zobojętniające (preparaty glinu i magnezu), efawirenz, nelfinawir, fenazon.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli. Dawka początkowa wynosi zazwyczaj 10 mg raz na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie na podstawie wartości wyjściowych stężenia cholesterolu LDL, celu terapeutycznego i odpowiedzi pacjenta. Modyfikacji dawek należy dokonywać w odstępach co najmniej 4 tyg. Maksymalna dawka dobowa wynosi 80 mg. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia: zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę; skuteczność występuje w ciągu 2 tyg. a maksymalna odpowiedź terapeutyczna w ciągu 4 tyg. i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna: dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę; dawki należy ustalić indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tyg. do 40 mg na dobę; następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę lub podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę jednocześnie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna: 10-80 mg na dobę jako leczenie uzupełniające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę cholesterolu LDL) lub w przypadku, gdy w przypadku, gdy takie sposoby leczenia nie są dostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym: 10 mg raz na dobę; aby uzyskać zalecane stężenie cholesterolu LDL, konieczne może być stosowanie większych dawek leku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek oraz u osób w podeszłym wieku. Dzieci ≥10 lat i młodzież: zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę, może być zwiększona do 20 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać, biorąc pod uwagę indywidualną reakcję pacjenta na leczenie i tolerancję. Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży dawek większych niż 20 mg są ograniczone.
Dawka dobowa powinna być przyjmowana jednorazowo o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Uwagi


Pharmindex