Reklama
Aubagio - skład
1 tabl. powl. zawiera 14 mg teryflunomidu. Preparat zawiera laktozę.
Reklama
Aubagio - działanie
Teryflunomid jest środkiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu - dehydrogenazy dihydroorotanowej, wymaganego do syntezy pirymidyny de novo. W rezultacie teryflunomid zmniejsza proliferację podzielonych komórek, które do ekspansji potrzebują syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teryflunomidu w leczeniu MS nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować redukcję liczby limfocytów. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 1-4 h po wielokrotnym doustnym podaniu teryflunomidu, przy wysokiej biodostępności (około 100%). Osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym (tj. osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach, a szacowany współczynnik kumulacji AUC jest ok. 34-krotny).Teryflunomid w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (>99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Metabolizowany jest w stopniu umiarkowanym i jest jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolizmu teryflunomidu jest hydroliza, a utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Wydzielany jest do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako produkt leczniczy w postaci niezmienionej i najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosiła ok. 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie, całkowity klirens teryflunomidu wynosił 30,5 ml/h.
Reklama
Aubagio - wskazania
Leczenie dorosłych pacjentów, dzieci i młodzieży w wieku ≥10 lat ze stwardnieniem rozsianym (MS) o przebiegu rzutowo-ustępującym.
Reklama
Aubagio - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na składniki preparatu. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma wystarczającego doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania preparatu w tej grupie pacjentów. Ciężka hipoproteinemia (np. w zespole nerczycowym). Ciężkie niedobory odporności, np. w AIDS. Znaczące zaburzenia czynności szpiku kostnego albo znacząca niedokrwistość, leukopenia, neutropenia lub małopłytkowość. Ciężkie, czynne zakażenie aż do jego ustąpienia. Ciąża. Okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, podczas stosowania teryflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu przekracza 0,02 mg/l (przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży).
Reklama
Aubagio - ostrzeżenia
Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, oraz spożywających znaczne ilości alkoholu. U pacjentów przyjmujących teryflunomid zaobserwowano, najczęściej w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co 4 tyg. w ciągu pierwszych 6 mies. leczenia, a następnie regularnie. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, gdy lek jest podawany pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, z innymi lekami potencjalnie hepatotoksycznymi lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu. W przypadku, gdy wartość AlAT przekracza 2-3 razy wartość górnej granicy normy, badanie to musi być wykonywane co tydzień. Podczas leczenia teryflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teryflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teryflunomidem może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Dlatego pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby. Należy przerwać terapię teryflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji w przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (przekraczające 3-krotnie GGN), należy przerwać leczenie teryflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, badania wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji stężenia transaminaz. U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teryflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. W związku z immunomodulacyjnym działaniem produktu, jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy rozważyć wstrzymanie stosowania leku, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym okresem półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Podczas leczenia leflunomidem (związkiem macierzystym) zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc oraz przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z takimi chorobami w wywiadzie. Objawy płucne, takie jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i, w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać. Preparat zwiększa ryzyko zaburzeń hematologicznych. Ostrożnie stosować u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji. Podobnie w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej lub wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać podawanie teryflunomidu. Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), związanych ze stosowaniem preparatu. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka - zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie teryflunomidem musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teryflunomidu. W czasie stosowania teryflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy. Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu, jednoczesne podawanie teryflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teryflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teryflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo octanu glatirameru po zastosowaniu teryflunomidu. Należy zachować ostrożność podczas zmiany terapii z natalizumabu lub fingolimodu na teryflunomid. W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2-3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teryflunomidu zostało rozpoczęte natychmiast. W związku z okresem półtrwania fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu 1-2 mies. przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania teryflunomidu podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji wynosiła ok. 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania teryflunomidu podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (ok. 3,5 mies.; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję teryflunomidu. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży, u pacjentów otrzymujących teryflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do 3 lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teryflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. Lek zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy, że uznaje się go za „wolny od sodu”.
Reklama
Aubagio - ciąża
Teryflunomid może powodować ciężkie wady wrodzone u dzieci i jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teryflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teryflunomidu w osoczu przekracza 0,02 mg/l. Dziewczynki i (lub) rodzice/opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej preparatem. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teryflunomidu do mleka. Z tego powodu nie wolno stosować teryflunomidu u kobiet karmiących piersią. Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teryflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie. Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazały wpływu teryflunomidu na płodność. Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.
Reklama
Aubagio - efekty uboczne
Bardzo często: ból głowy, biegunka, nudności, zwiększenie aktywności AlAT, łysienie. Często: grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie pęcherza moczowego, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, opryszczka wargowa, zakażenie zęba, zapalenie krtani, grzybica stóp, neutropenia, niedokrwistość, łagodne reakcje alergiczne, lęk, parestezje, rwa kulszowa, zespół cieśni nadgarstka, kołotanie serca, nadciśnienie tętnicze, zapalenie trzustki, ból w nadbrzuszu, wymioty, ból zęba, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie aktywności AspAT, wysypka, trądzik, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból stawów, częstomocz, obfite miesiączkowanie, ból w miejscu podania, astenia, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby krwinek białych, zwiększenie aktywności CPK. Niezbyt często: ciężkie zakażenia (w tym posocznica), łagodna małopłytkowość (liczba płytek <100 G/l), reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione; w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy), przeczulica, nerwoból, neuropatia obwodowa, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie jamy ustnej, zapalenie jelita grubego, dyslipidemia, zaburzenia paznokci, łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa), ciężkie reakcje skórne, ból pourazowy. Rzadko: ostre zapalenie wątroby. Częstość nieznana: nadciśnienie płucne, polekowe uszkodzenie wątroby (DILI). Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teryflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Ponadto jednak zgłoszono przypadki zapalenia trzustki. Częściej u dzieci niż u dorosłych zgłaszane były: łysienie, zakażenia (np. zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz infekcje górnych dróg oddechowych), zwiększenie aktywności CPK, parestezje, ból brzucha.
Aubagio - interakcje
Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teryflunomidem. Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi z teryflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teryflunomid. Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teryflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teryflunomidu w osoczu (chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja). Po wielokrotnym podaniu dawek teryflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (Cmax) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teryflunomidem. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24h (AUC0-24 ) dla etynyloestradiolu oraz wartości Cmax i AUC0-24 dla lewonorgestrelu po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teryflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teryflunomidem. Wielokrotnie podane dawki teryflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teryflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości INR o 25%, gdy teryflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny. Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teryflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR. Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu, co sugeruje, że teryflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teryflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3 (takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna). Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny po wielokrotnie podanych dawkach teryflunomidu. W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teryflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teryflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze, oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.
Aubagio - dawkowanie
Doustnie. Dorośli: 1 tabl. (14 mg) raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku ≥10 lat): zalecana dawka zależy od masy ciała: dzieci i młodzież o mc. >40 kg: 14 mg raz na dobę; dzieci i młodzież o mc. ≤40 kg: 7 mg raz na dobę. U dzieci i młodzieży, którzy osiągną stabilną mc. >40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci <10 lat. Szczególne grupy pacjentów. Ostrożnie stosować u pacjentów w wieku ≥65 lat. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki w przypadku niedializowanych pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, oraz pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów dializowanych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.
Aubagio - uwagi
Przed rozpoczęciem leczenia, oraz w jego trakcie należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi, aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy krwinek białych i liczbę płytek krwi. Teryflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/l zajmuje średnio 8 miesięcy, chociaż z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teryflunomidu (należy podać cholestyraminę w dawce 8 g 3 razy na dobę przez 11 dni, lub jeśli nie jest dobrze tolerowana w dawce 4 g 3 razy na dobę; alternatywnie można podawać doustnie 50 g węgla aktywowanego w proszku co 12h przez 11 dni). Podczas leczenia leflunomidem i (lub) teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego u pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. Lek wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak w odniesieniu do leflunomidu (związku macierzystego) zgłaszano występowanie zawrotów głowy pochodzenia ośrodkowego. W takim przypadku pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
