Reklama
Fludarabin-Ebewe - skład
1 fiolka zawiera 50 mg fosforanu fludarabiny.
Reklama
Fludarabin-Ebewe - działanie
Lek przeciwnowotworowy - fluorowany analog nukleotydowy widarabiny - 9-β-D-arabinofuranozyloadeniny (Ara-A). Fosforan fludarabiny jest szybko defosforylowany do 2F-Ara-A, który jest wychwytywany przez komórki organizmu i następnie fosforylowany wewnątrzkomórkowo przez kinazę deoksycytydynową do aktywnego trifosforanu - 2-fluoro-ara-ATP. Metabolit ten hamuje aktywność reduktazy rybonukleotydowej, polimeraz DNA, prymazę i ligazę DNA, prowadząc do zahamowania syntezy DNA. W wyniku tego dochodzi do częściowego zahamowania aktywności polimerazy II RNA i w konsekwencji redukcji syntezy białka. W wyniku zahamowania syntezy DNA, RNA i białek dochodzi do zatrzymania wzrostu komórek. Po podaniu preparatu we wlewie w dawce pojedynczej 25 mg/m2 pc., po osiągnięciu maksimum stężenie 2F-ara-A zmniejszało się w 3 fazach eliminacji: wstępnej z T0,5 ok. 5 min, pośredniej z T0,5 1-2 h i końcowej - T0.5 ok. 20 h. Lek jest wydalany głównie z moczem (40-60% podanej dawki). Fludarabina jest czynnie transportowana do komórek białaczkowych, gdzie ulega refosforylacji do mono-, dwu- i trójfosforanu, którego największe stężenie w komórkach białaczkowych jest osiągane po 4 h, a T0,5 leku z komórki wynosi 23 h.
Reklama
Fludarabin-Ebewe - wskazania
Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej u pacjentów z dostateczną czynnością szpiku kostnego. Leczenie pierwszego rzutu preparatem należy stosować tylko u pacjentów z zaawansowaną chorobą, stadium III/IV choroby wg skali Rai (stadium C wg skali Binet), bądź stadium I/II wg skali Rai (stadium A/B wg skali Binet), w przypadku gdy widoczne są objawy choroby lub objawy wskazujące na postęp choroby.
Reklama
Fludarabin-Ebewe - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na fosforan fludarabiny lub pozostałe składniki preparatu. Zaburzenia czynności nerek (CCr <30 ml/min). Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. Okres karmienia piersią.
Reklama
Fludarabin-Ebewe - ostrzeżenia
U pacjentów leczonych dawkami z zakresu dawek zalecanych w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, ciężkie działania toksyczne na OUN występowały rzadko (śpiączka, napady padaczkowe, pobudzenie) lub niezbyt często (splątanie); należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie występują neurologiczne działania niepożądane. Ostrożnie stosować u chorych w złym stanie ogólnym, po rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści - szczególnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniami czynności szpiku kostnego (trombocytopenia, niedokrwistość, granulocytopenia), z upośledzeniem odporności lub przebytym zakażeniem drobnoustrojami oportunistycznymi. Ze względu na możliwość toksycznego działania na wątrobę, należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; lek należy stosować wyłącznie, gdy korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani, a w przypadku wystąpienia objawów toksyczności należy zmodyfikować dawkę bądź odstawić lek. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CCr 30-70 ml/min) należy zmniejszyć dawkę nawet o połowę i uważnie kontrolować stan pacjenta. Stosowanie preparatu u pacjentów z CCr <30 ml/min jest przeciwwskazane. W trakcie leczenia zgłaszano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza niedokrwistość, trombocytopenię i neutropenię; pacjentów należy uważnie obserwować pod katem objawów toksyczności, zaleca się również okresowe badanie krwi obwodowej w celu wykrycia rozwoju niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii. U dorosłych pacjentów opisano kilka przypadków trójkierunkowej hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego, prowadzącej do pancytopenii, niekiedy zakończonej zgonem. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących fosforan fludarabiny, jeśli rozważa się pobranie komórek macierzystych w dalszym przebiegu leczenia. Pacjenci poddani leczeniu fludarabiną, u których będzie wykonywana transfuzja krwi, powinni otrzymywać tylko napromienioną krew w celu uniknięcia wystąpienia reakcji "przeszczep przeciw gospodarzowi". W trakcie lub po leczeniu u części pacjentów obserwowano pogorszenie się lub nawrót wcześniej istniejących zmian nowotworowych skóry oraz wystąpienie nowych zmian. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów zagrożonych zespołem rozpadu guza. W trakcie lub po leczeniu fosforanem fludarabiny notowano przypadki zagrażających życiu lub śmiertelnych chorób autoimmunologicznych (tj. niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna, trombocytopenia autoimmunologiczna, plamica małopłytkowa, pęcherzyca, zespół Evansa). Pacjenci leczeni fosforanem fludarabiny powinni być ściśle monitorowani, w kierunku objawów autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej (zmniejszenie stężenia hemoglobiny związane z hemolizą i dodatnim testem Coombsa), w przypadku wystąpienia objawów hemolizy należy przerwać terapię fludarabiną. U większości pacjentów z niedokrwistością hemolityczną podanie kolejnej dawki leku powodowało nawrót procesów hemolitycznych, należy zachować ostrożność. Stosować ostrożnie u pacjentów w wieku >75 lat. U pacjentów w wieku ≥65 lat przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć klirens kreatyniny. W czasie leczenia lub po jego zakończeniu należy unikać stosowania szczepień zawierającymi żywe drobnoustroje. U pacjentów opornych na stosowany początkowo fosforan fludarabiny nie należy stosować chlorambucylu, gdyż większość z nich była również oporna na chlorambucyl. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność preparatu u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.
Reklama
Fludarabin-Ebewe - ciąża
Nie należy stosować leku w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (np. stan zagrożenia życia, nie jest dostępny inny, bardziej bezpieczny sposób leczenia, który nie zmniejsza korzyści z leczenia, leczenie jest nieuniknione). Fosforan fludarabiny może spowodować uszkodzenie płodu. Dane z badań na szczurach wykazały, że fosforan fludarabiny i (lub) jego metabolity przenikają przez łożysko. Wyniki badań toksycznego wpływu na zarodki szczurów i królików wykazały, że fosforan fludarabiny podawany dożylnie w dawkach leczniczych działa teratogennie i letalnie na zarodki. Aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 mies. po zakończeniu leczenia preparatem. Kobiety w wieku rozrodczym trzeba poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Ze względu na możliwość wystąpienia u niemowląt ciężkich działań niepożądanych, stosowanie fosforanu fludarabiny u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane.
Reklama
Fludarabin-Ebewe - efekty uboczne
Bardzo często: zakażenia lub zakażenia oportunistyczne (tj. zakażenia związane z reaktywacją utajonego wirusa, np. postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, wirusa Herpes zoster, wirusa Epsteina-Barr (EBV), zapalenie płuc), neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, kaszel, wymioty, biegunka, nudności, gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie. Często: zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa (związane głównie z wcześniejszym, jednoczesnym lub późniejszym stosowaniem leków alkilujących, inhibitorów topoizomerazy lub napromienieniem), mielosupresja, jadłowstręt, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, obrzęk w miejscu podania, zapalenie błon śluzowych, dreszcze, złe samopoczucie. Niezbyt często: zaburzenia autoimmunologiczne (w tym neidokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna, zespół Evansa, plamica małopłytkowa, nabyta hemofilia, pęcherzyca), zespół ostrego rozpadu guza (w tym niewydolność nerek, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperurykemia, hematuria, krystaluria moczanowa, hiperfosfatemia), splątanie, toksyczne działanie na płuca (w tym zwłóknienie płuc, zapalenie płuc, duszność), krwawienie z przewodu pokarmowego, nieprawidłowa aktywność enzymów trzustkowych, nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych. Rzadko: zaburzenia limfoproliferacyjne (związane z zakażeniem EBV), śpiączka, napady drgawkowe, pobudzenie, ślepota, zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, rak skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella, zespół Stevensa-Johnsona). Częstość nieznana: krwotok mózgowy, krwotok płucny, krwotoczne zapalenie pęcherza.
Fludarabin-Ebewe - interakcje
Ze względu na możliwość wystąpienia śmiertelnej toksyczności płucnej, nie zaleca się jednoczesnego stosowania fosforanu fludarabiny i pentostatyny (deoksykoformicyny). Dipyrydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność fludarabiny. Interakcje farmakokinetyczne były obserwowane u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową i ostrą białaczką szpikową podczas równoczesnego stosowania fosforanu fludarabiny i cytarabiny (arabinozydu cytozyny, Ara-C). Badania kliniczne oraz badania in vitro wykazały zwiększone maksymalne stężenie wewnątrzkomórkowe oraz ekspozycję wewnątrzkomórkową na Ara-CTP (czynny metabolit cytarabiny) w komórkach białaczkowych. Nie stwierdzono wpływu na stężenie Ara-C w osoczu ani szybkość eliminacji Ara-CTP.
Fludarabin-Ebewe - dawkowanie
Dożylnie. Lek powinien być stosowany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowych. Dorośli: zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg/m2 pc. przez 5 kolejnych dni w cyklach powtarzanych co 28 dni. Konieczną dawkę preparatu należy pobrać do strzykawki. W celu podania dożylnego (bolus) dawkę należy rozcieńczyć w 10 ml 0,9% roztworu NaCl. Możliwe jest również rozcieńczenie całkowitej dawki leku w 100 ml 0,9% roztworu NaCl i podanie w infuzji dożylnej przez około 30 min. Czas trwania terapii zależy od skuteczności i tolerancji leku. Zaleca się stosowanie preparatu do czasu uzyskania odpowiedzi na leczenie (zwykle po 6 cyklach stosowania) i następnie przerwać podawanie leku. Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania preparatu u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i (lub) skuteczności. Szczególne grupy pacjentów. Ze względu na ograniczoną ilość danych dotyczących stosowania fosforanu fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat ), podczas stosowania leku w tej grupie wiekowej należy zachować ostrożność. U pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek obserwowano zwiększone narażenie na główny metabolit w ustroju (AUC 2F-ara-A). Istnieje ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CCr <70 ml/min). U pacjentów z podejrzeniem zaburzenia czynności nerek bądź u pacjentów w wieku >70 lat należy oznaczać klirens kreatyniny. Jeżeli CCr wynosi 30-70 ml/min, dawkę preparatu należy zmniejszyć nawet o 50% oraz kontrolować parametry hematologiczne w celu oceny toksyczności leku. Jeśli CCr <30 ml/min, stosowanie leku jest przeciwwskazane. U pacjentów z zaburzeniami wątroby lek należy stosować ostrożnie i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko; ponadto pacjenci powinni znajdować się pod stałą obserwacją, a w razie wystąpienia objawów toksyczności należy zmodyfikować dawkę bądź przerwać leczenie preparatem.
Fludarabin-Ebewe - uwagi
Lek może mieć wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn, gdyż po jego zastosowaniu obserwowano np. uczucie zmęczenia, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie i napady drgawkowe, należy zachować ostrożność.
