Irinotesin

Reklama

Irinotesin - skład

1 fiolka zawiera 40 mg lub 100 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu.

Reklama

Irinotesin - działanie

Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest środkiem przeciwnowotworowym, działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazy I DNA. Metabolizowany jest w większości tkanek do SN-38, związku o większej aktywności niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i wykazującego silniejsze działanie cytotoksyczne wobec licznych linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych odcinków DNA, blokujących replikację DNA i stanowi o właściwym efekcie cytotoksycznym leku. Działanie cytotoksyczne irynotekanu i SN-38 jest zależne od czasu i specyficzne dla fazy S. Poza działaniem przeciwnowotworowym lek wykazuje działanie hamujące acetylocholinoesterazę. Parametry farmakokinetyczne irynotekanu i SN-38 są niezależne od liczby uprzednio podanych kursów chemioterapii oraz od schematu dawkowania. Irynotekan i SN-38 wiążą się z białkami osocza odpowiednio w 65% i 95%. Średni okres półtrwania we krwi w I fazie modelu trójfazowego wynosi 12 min, w II fazie - 2,5 h, a w fazie opóźnionej - 14,2 h. Ponad 50% dawki leku jest wydalane w postaci nie zmienionej, 33% z kałem poprzez żółć, 22% jest wydalane z moczem. Scharakteryzowano dwa szlaki metaboliczne, z których każdy dotyczy co najmniej 12% podanej dawki leku: hydroliza przy udziale karboksyloesterazy do aktywnego metabolitu SN-38; oksydacyjne przemiany końcowego pierścienia piperydyny z udziałem enzymów cytochromu P-450 3A.

Reklama

Irinotesin - wskazania

Leczenie zaawansowanego stadium raka okrężnicy i odbytnicy: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio chemioterapii; w monoterapii u pacjentów po niepowodzeniu leczenia 5-fluorouracylem. W skojarzeniu z cetuksymabem u pacjentów chorych na przerzutowego raka okrężnicy lub odbytnicy z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) po niepowodzeniu terapii zawierającej irynotekan. W skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutami raka okrężnicy lub odbytnicy.

Reklama

Irinotesin - przeciwwskazania

Nadwrażliwość na chlorowodorek irynotekanu lub inne składniki preparatu. Przewlekłe choroby zapalne jelit i(lub) niedrożność jelita grubego. Ciąża i okres karmienia piersią. Hiperbilirubinemia (3-krotne przekroczenie górnej granicy normy bilirubiny we krwi). Ciężkie zaburzenie czynności szpiku. Ciężki stan ogólny pacjenta (>2 wg klasyfikacji WHO). Jednoczesne stosowanie preparatów dziurawca.

Reklama

Irinotesin - ostrzeżenia

Lek należy podawać wyłącznie na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków i pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. U pacjentów z dużym ryzykiem toksyczności, zwłaszcza znajdujących się w stanie ogólnym 2 (wg WHO) oraz w nielicznych przypadkach, w których niemożliwe jest dostosowanie się chorych do zaleceń obejmujących obserwację i leczenie działań niepożądanych terapii, preparat, ze względu na rodzaj i częstość powodowanych działań niepożądanych, należy podawać tylko jeśli spodziewana korzyść z jego zastosowania przewyższa możliwe ryzyko. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia biegunki, która może pojawić się po upływie ponad 24 h od podania leku lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego kursu terapii. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii okolic brzucha lub miednicy, pacjenci z początkową nasiloną leukocytozą i będący w stanie ogólnym ≥ 2 oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza u pacjentów z jednocześnie występującą neutropenią. Natychmiast po wystąpieniu biegunki chorzy powinni rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających sole mineralne i zastosować terapię przeciwbiegunkową (stosowanie dużych dawek loperamidu: pierwsza dawka 4 mg, a następnie dawka 2 mg podawana co 2 h), która powinna być kontynuowana przez 12 h od wystąpienia ostatniego płynnego stolca. Terapia przeciwbiegunkowa nie powinna być w żadnym przypadku stosowana dłużej niż przez 48 h ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia niedrożności porażennej jelit, jak i przez okres krótszy niż 12 h. Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet u tych pacjentów, u których opóźnione biegunki występowały w czasie poprzednich kursów leczenia irynotekanem. W przypadkach, gdy występuje biegunka i ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 500/mm³), oprócz leczenia przeciwbiegunkowego, stosuje się profilaktycznie antybiotyki o szerokim spektrum działania. Pacjent powinien być poddany leczeniu szpitalnemu w przypadkach: wystąpienia biegunki z towarzyszącą gorączką, ciężkiej biegunki, biegunki nie ustępującej w ciągu 48 h od rozpoczęcia terapii loperamidem w dużych dawkach. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka zaleca się zmniejszenie dawki irynotekanu w kolejnych kursach leczenia. Nie zaleca się stosowania preparatu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (brak badań klinicznych w tej grupie pacjentów). Ostrożnie stosować u osób w podeszłym wieku. Ze względu na zawartość sorbitolu, preparatu nie należy stosować w przypadku wrodzonej nietolerancji fruktozy. Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami będącymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol) lub z lekami indukującymi cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca). W czasie terapii zalecane jest wykonywanie co tydzień kontrolnych badań morfologii krwi obwodowej z rozmazem. Neutropenię z gorączką (temperatura > 38st. i liczba neutrofili ≤1000 komórek/mm³) należy niezwłocznie leczyć w warunkach szpitalnych podawanymi dożylnie antybiotykami o szerokim spektrum działania. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnym kursie chemioterapii. Badania parametrów czynności wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym kursem terapii. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż górna granica normy należy co tydzień przeprowadzać pełne badanie morfologii krwi obwodowej z rozmazem, ponieważ u tych pacjentów klirens irynotekanu jest zmniejszony, stąd też ryzyko uszkodzenia układu krwiotwórczego jest większe w tej grupie. Pacjentów, u których wystąpią wymioty związane z opóźnioną biegunką, należy jak najszybciej hospitalizować w celu leczenia. W przypadkach wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wystąpienie wczesnej biegunki oraz innych objawów takich jak: pocenie się, skurcze brzucha, łzawienie, zwężenie źrenic i ślinienie) należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), o ile nie istnieją kliniczne przeciwwskazania. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas podawania siarczanu atropiny pacjentom chorym na astmę. Pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju śródmiąższowej choroby płuc (jednoczesne stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia i czynniki stymulujące kolonie granulocytarne) należy ściśle monitorować czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego przed i podczas stosowania irynotekanu. Ze względu na częstsze występowanie zaburzeń funkcji biologicznych, a zwłaszcza czynności wątroby, u osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność dobierając wielkość dawki leku Irinotensin przewidzianej do podania. Nie należy podawać pacjentom preparatu do czasu ustąpienia niedrożności jelit.

Reklama

Irinotesin - ciąża

Brak danych o stosowaniu preparatu u kobiet ciężarnych. Preparatu nie należy stosować w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym otrzymujące irynotekan powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu terapii. Kobiety leczone irynotekanem nie powinny karmić piersią.

Reklama

Irinotesin - efekty uboczne

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: opóźniona biegunka występująca po 24 h od podania leku lub w dowolnym momencie przed podaniem kolejnej chemioterapii - szczególnie podatni są chorzy po radioterapii okolic brzucha/miednicy, z wysoką leukocytozą oraz w ciężkim stanie ogólnym > 2 wg klasyfikacji WHO i kobiety (wystąpienie pierwszego płynnego stolca wymaga natychmiastowego, intensywnego leczenia przeciwbiegunkowego obejmującego uzupełnianie płynów, podawanie loperamidu, antybiotyków); nudności i wymioty; opisywano pojedyncze przypadki odwodnienia; ponadto zaparcia; rzadko niedrożność jelit, krwawienia z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy; sporadycznie perforacja jelita; niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie okrężnicy, rzekomobłoniaste zapalenie jelit (rzadko); objawy o łagodnym przebiegu to brak łaknienia, bóle brzucha i zapalenie błony śluzowej. Zaburzenia hematologiczne: przemijająca neutropenia, gorączka z ciężką neutropenią, zakażenia związane z ciężką neutropenią, niedokrwistość, małopłytkowość. Obserwowano rzadkie przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności sercowo-krążeniowej u pacjentów z posocznicą. Ostry zespół cholinergiczny: wczesna biegunka oraz bóle brzucha, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, wzmożone pocenie, dreszcze, zaburzenia widzenia, uczucie rozbicia, zwężenie źrenic, łzawienie i zwiększone wydzielanie śliny, występujące w czasie lub w ciągu pierwszych 24 h po podaniu wlewu dożylnego - wymienione objawy ustępują po podaniu atropiny. Astenia. Gorączka bez zakażenia oraz bez towarzyszącej neutropenii. Rzadko odczyny miejscowe po podaniu preparatu. Obserwowano rzadkie przypadki nadciśnienia podczas lub po podaniu dożylnym preparatu. Rzadko obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc oraz zapalenia płuc z towarzyszącymi naciekami. Wśród objawów wczesnych obserwowano także uczucie duszności. Wyłysienie występowało bardzo często i było przemijające. Rzadko opisywano łagodne reakcje alergiczne oraz reakcje anafilaktyczne. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny we krwi; bardzo rzadko zwiększenie stężenia amylazy i/lub lipazy we krwi; pojedyncze przypadki hipokaliemii, przemijające zaburzenia mowy, wczesne objawy takie jak: skurcze mięśniowe oraz parestezje.

Irinotesin - interakcje

Nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji irynotekanu z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Irynotekan wykazuje aktywność antycholinoesterazy, a leki hamujące aktywność antycholinoesterazy mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i usuwać blokadę mięśniowo-nerwową po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie. Jednoczesne stosowanie leków przeciwdrgawkowych indukujących cytochrom CYP3A (np. karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina) prowadzi do osłabienia działania irynotekanu, metabolitu irynotekanu SN-38 i glukuronidu SN-38 oraz osłabienia działania farmakodynamicznego. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jenocześnie leki należące do inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazol) lub indukujące cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina lub fenytoina). Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami hamującymi lub indukującymi szlak metaboliczny, ponieważ może to zmieniać metabolizm irynotekanu. Dziurawiec powoduje zmniejszenie stężenia SN-38 we krwi - nie należy stosować jednocześnie irynotekanu z preparatami dziurawca. Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu i kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej, nie wpływa na parametry farmakokinetyczne irynotekanu.

Irinotesin - dawkowanie

Lek należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków.
Wyłącznie u dorosłych. Roztwór do wlewu dożylnego należy podawać do żyły obwodowej lub głównej. Monoterapia (u pacjentów wcześniej leczonych): zalecana dawka wynosi 350 mg/m² pc. podawana raz na 3 tyg., we wlewie dożylnym trwającym 30-90 min. Terapia wielolekowa (u pacjentów wcześniej nie leczonych): bezpieczeństwo i skuteczność preparatu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA) zostały określone w następującym schemacie dawkowania: zalecana dawka preparatu wynosi 180 mg/m² pc. podawana raz na 2 tyg. we wlewie dożylnym, trwającym 30-90 minut, po którym podaje się we wlewie dożylnym kwas folinowy i 5-fluorouracyl. W skojarzeniu z cetuksymabem, lek podaje się w tej samej dawce jak w ostatnim cyklu stosowania schematu zawierającego irynotekan. Irynotekan nie może być podawany wcześniej niż jedną godzinę po zakończeniu wlewu z cytuksymabu. Modyfikacje dawkowania. Preparat można podać po zmniejszeniu się nasilenia działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg skali toksyczności NCI-CTC i całkowitym ustąpieniu biegunki, związanej z podawaniem leku. Dawkę irynotekanu i 5-FU można zmniejszyć w kolejnym kursie chemioterapii, w zależności od nasilenia działań niepożądanych, które wystąpiły podczas poprzedniego cyklu leczenia. Leczenie można opóźnić o 1-2 tyg., aby pozwolić na ustąpienie działań niepożądanych związanych z podawaniem leku. Dawkę irynotekanu i (lub) 5-FU należy zmniejszyć o 15-20% w przypadku wystąpienia: toksyczności hematologicznej (neutropenia stopień 4, neutropenia z gorączką/neutropenia stopień 3-4 i gorączka stopień 2-4, trombocytopenia i leukopenia stopień 4) lub toksyczności niehematologicznej - stopień 3-4. Leczenie preparatem należy kontynuować do momentu wystąpienia progresji procesu nowotworowego lub znacznego nasilenia działań niepożądanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (w monoterapii): u pacjentów ze stężeniem bilirubiny nie większym niż 3-krotna wartość górnej granicy normy oraz ze stanem ogólnym ≤ 2 wg klasyfikacji WHO, zaleca się modyfikację dawki preparatu; u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka preparatu wynosi 350 mg/m²; u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5-3 razy większe niż górna granica normy, zalecana dawka preparatu wynosi 200 mg/m². Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest większe niż 3-krotna wartość górnej granicy normy. Nie ma danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczonych irynotekanem w chemioterapii skojarzonej.

Irinotesin - uwagi

W czasie terapii należy wykonywać co tydzień kontrolne badania morfologiczne krwi z rozmazem, a u chorych, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego należy zmniejszyć dawki leku w kolejnym kursie chemioterapii. Chorych, u których wystąpiła neutropenia i gorączka należy hospitalizować i rozpocząć antybiotykoterapię dożylną antybiotykami o szerokim spektrum działania. Przed rozpoczęciem terapii i przed każdym kursem chemioterapii należy wykonywać badania parametrów czynności wątroby, a w grupie chorych, u których stężenie bilirubiny jest w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż górna granica normy, zaleca się kontrolę parametrów krwi obwodowej co tydzień ze względu na zwiększone ryzyko uszkodzenia układu krwiotwórczego. Przed każdym podaniem leku należy stosować profilaktycznie leki przeciwwymiotne. W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego należy, o ile nie ma ku temu przeciwwskazań, podać podskórnie siarczan atropiny w dawce 0,25 mg, a u chorych, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny zalecane jest profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny podczas kolejnych podań leku. Należy zachować ostrożność podczas podawania siarczanu atropiny pacjentom chorym na astmę. Lek może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych (zawroty głowy i zaburzenia widzenia, które mogą pojawić się w ciągu 24 h od podania leku).