Reklama
Topotecan Accord - skład
1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg topotekanu (w postaci chlorowodorku).
Reklama
Topotecan Accord - działanie
Lek przeciwnowotworowy, którego działanie topotekanu polega na hamowaniu topoizomerazy-I - enzymu biorącego udział w replikacji DNA przez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I przez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5-1,5 mg/m2 pc. w 30-min wlewie, codziennie przez 5 dni, topotekan wykazywał wysoki klirens osoczowy 62 l/h odpowiadający w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan wykazywał również dużą objętość dystrybucji (ok. 132 l) i stosunkowo krótki T0,5 2-3 h. Głównym mechanizmem eliminacji topotekanu jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. Metabolizm stanowi
Reklama
Topotecan Accord - wskazania
Monoterapia: leczenie pacjentek z rakiem jajnika z przerzutami, u których chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna; pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca [SCLC], u których ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie. W skojarzeniu z cisplatyną: leczenie pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia
Reklama
Topotecan Accord - przeciwwskazania
Ciężka nadwrażliwość na topotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych 9/l i (lub) liczbą płytek krwi 9/l.
Reklama
Topotecan Accord - ostrzeżenia
Ze względu na ryzyko hematologicznych objawów toksycznych należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi. Topotekan może być przyczyną ciężkiego zahamowania czynności szpiku. Rzadko u pacjentów leczonych topotekanem odnotowywano przypadki występowania zahamowania czynności szpiku kostnego prowadzącego do posocznicy i zgonu z powodu posocznicy. U pacjentów, u których stwierdzono gorączkę, neutropenię oraz charakterystyczny ból brzucha należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia okrężnicy w przebiegu neutropenii. Ze względu na ryzyko śródmiąższowej choroby płuc (ILD) pacjentów należy monitorować w kierunku występowania objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i (lub) niedotlenienie), a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Czynnikami ryzyka ILD są: wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc w przeszłości, włóknienie płuc, rak płuca, ekspozycja narządów klatki piersiowej na promieniowanie jonizujące, stosowanie leków pneumotoksycznych i (lub) czynników wzrostu kolonii. Ryzyko wystąpienia klinicznie istotnej małopłytkowości należy uwzględnić podczas przepisywania topotekanu, gdy rozważa się np. rozpoczęcie leczenia u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza. Pacjenci w złym stanie ogólnym (PS >1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań takich jak gorączka, zakażenie i posocznica. W czasie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do wartości PS =3. Nie zaleca się stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CCr 2 pc., podawaną przez 5 dni co 3 tyg. Obserwowano zmniejszenie klirensu topotekanu, jednakże brak jest wystarczających danych, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów.
Reklama
Topotecan Accord - ciąża
Lek może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia oraz 6 mies. po przerwaniu terapii topotekanem. Konieczne jest zalecenie skutecznych metod antykoncepcji, jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony topotekanem. Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, powinno się w pełni poinformować pacjentkę o możliwym zagrożeniu dla płodu i zalecić konsultacje genetyczne. Topotekan może być stosowany u kobiet w ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ewentualne ryzyko dla płodu. Topotekan jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. W przypadku rozpoczęcia leczenia należy przerwać karmienie piersią. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.
Reklama
Topotecan Accord - efekty uboczne
Bardzo często: zakażenie, gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, anoreksja (która może być ciężka), nudności, wymioty i biegunka (z których wszystkie mogą być ciężkie), zaparcia, ból brzucha i zapalenie śluzówek (zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu), łysienie, gorączka, osłabienie, zmęczenie. Często: posocznica (dnotowano przypadki zgonów), pancytopenia, reakcje nadwrażliwości (w tym wysypka), hiperbilirubinemia, świąd, złe samopoczucie. Rzadko: reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, śródmiąższowa choroba płuc (odnotowano przypadki śmiertelne). Bardzo rzadko: wynaczynienie. Częstość nieznana: silne krwawienia (związane z trombocytopenią). Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym. Powyższe dane dotyczą bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii. Profil działań niepożądanych topotekanu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną w badaniach klinicznych dotyczących leczenia raka szyjki macicy jest zgodny z profilem działań niepożądanych tego leku, stosowanego w monoterapii. Ogólna toksyczność hematologiczna u pacjentów leczonych topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną jest mniejsza, niż podczas monoterapii topotekanem, lecz większa, niż podczas stosowania samej cisplatyny. Ciężką neutropenię (liczba granulocytów obojętnochłonnych 9/l) podczas pierwszego kursu obserwowano u 55% pacjentów, a trwającą 7 dni u 20% pacjentów, ogółem u 77% pacjentów (39% kursów). Gorączka lub zakażenie towarzyszące ciężkiej neutropenii występowały u 16% pacjentów podczas pierwszego kursu, a ogólnie u 23% pacjentów (6% kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej neutropenii wyniósł 9 dni, a średni czas trwania 7 dni. Ciężką neutropenię trwającą powyżej 7 dni obserwowano w 11% wszystkich kursów. Wśród wszystkich pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych (uwzględniając te z ciężką neutropenią, jak i te, u których ona nie wystąpiła) u 11% (4% kursów) wystąpiła gorączka, a w 26% (9% kursów) wystąpiło zakażenie. Ponadto u 5% wszystkich pacjentów (1% kursów) wystąpiła sepsa. Ciężką małopłytkowość (liczba płytek mniej niż 25 x 109/l) stwierdzono u 25% pacjentów (8% kursów), umiarkowaną (liczba płytek 25-50 x 109/l) stwierdzono u 25% pacjentów (15% kursów). Średni czas do wystąpienia ciężkiej małopłytkowości wynosił 15 dni, a średni czas trwania 5 dni. Masa płytkowa podana była w 4% kursów. Zgłoszenia dotyczące znaczących następstw związanych z małopłytkowością, w tym zgonów z powodu krwawienia związanego z obecnością guza, były niezbyt częste. Umiarkowaną niedokrwistość do ciężkiej (Hb 8,0 g/dl) obserwowano u 37% pacjentów (14% kursów). Masę erytrocytarną otrzymało 52% pacjentów (21% kursów). Częstymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: nudności (52%), wymioty (32%), biegunka (18%), zaparcie (9%) i zapalenie śluzówek (14%). Częstość występowania ciężkich (3 lub 4 stopień) nudności, wymiotów, biegunki i zapalenia błon śluzowych wyniosła odpowiednio 4, 3, 2, i 1%. Zmęczenie obserwowano u około 25% pacjentów, zaś osłabienie u 16% pacjentów, którzy otrzymywali topotekan. Częstość występowania ciężkiego (3 lub 4 stopień) zmęczenia i osłabienia wyniosła odpowiednio 3% i 3%. Całkowite lub wyraźne wyłysienie obserwowano u 30% pacjentów, a częściowe wyłysienie u 15% pacjentów. Inne ciężkie objawy niepożądane, które wystąpiły u pacjentów, opisywane jako związane lub prawdopodobnie związane z leczeniem topotekanem, to anoreksja (12%), złe samopoczucie (3%) i hiperbilirubinemia (1%).
Topotecan Accord - interakcje
Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P-450. W badaniu populacyjnym jednoczesne stosowanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub glikokortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). Podczas skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego leku w celu poprawienia tolerancji leczenia. W trakcie leczenia skojarzonego z preparatami zawierającymi platynę występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy lek zawierający platynę jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeśli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania leku zawierającego platynę w dniu 5. stosowania topotekanu. Podczas podawania topotekanu (0,75 mg/m2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m2 pc./dobę w dniu pierwszym) grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w 5. dniu leczenia stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12%) i Cmax (23%). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.
Topotecan Accord - dawkowanie
Dożylnie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥100 x 109/l, zaś stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). W przypadku stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca. Dawka początkowa. Zalecana dawka topotekanu to 1,5 mg/m2 pc. na dobę, podawana w 30-min wlewie dożylnym, codziennie, przez 5 kolejnych dni, co 3 tyg. licząc od pierwszego dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, można je kontynuować do czasu progresji choroby. Kolejne dawki. Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości 1 x 109/l, liczba płytek 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych leków (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych 9/l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 0,25 mg/m2 na dobę do 1,25 mg/m2 na dobę (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1 mg/m2 na dobę). Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 109/l. W badaniach klinicznych stosowanie topotekanu było przerywane w sytuacji, gdy zmniejszono dawkę do 1 mg/m2 pc., i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu występowania działań niepożądanych. Rak szyjki macicy. Dawka początkowa. Zalecana dawka topotekanu to 0,75 mg/m2 pc. na dobę, podawana w 30-min wlewie dożylnym, codziennie w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m2 pc. na dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez 6 kursów lub do wystąpienia progresji choroby. Kolejne dawki. Nie należy ponownie podawać topotekanu do czasu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości równej lub większej niż 1,5 x 109/l, liczba płytek będzie większa lub równawartości 100 x 109/l, a stężenie hemoglobiny będzie większe lub równe wartości 9 g/dl (po transfuzji krwi, jeśli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych leków (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych mniejsza niż 0,5 x 109/l), trwającą 7 dni lub dłużej lub ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, dawkę należy zmniejszyć o 20% do 0,60 mg/m2 na dobę w kolejnych kursach leczenia (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m2 na dobę). Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek spada poniżej 25 x 109/l. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Monoterapia (rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca). Brak jest wystarczających danych pozwalających na określenie zasad doboru dawki topotekanu u pacjentów z CCr 2 pc. na dobę przez 5 kolejnych dni. Terapia skojarzona (rak szyjki macicy). Podczas badań klinicznych, w których topotekan stosowano w skojarzeniu z cisplatyną w leczeniu pacjentek z rakiem szyjki macicy, leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło mniej niż lub było równe 1,5 mg/dl. Jeżeli podczas leczenia topotekanem i cisplatyną stężenie kreatyniny przekroczy wartość 1,5 mg/dl, zaleca się sprawdzenie pełnej informacji dotyczącej cisplatyny, w odniesieniu do zmniejszenia dawki i (lub) kontynuacji leczenia. Po odstawieniu cisplatyny należy mieć na uwadze, że nie ma wystarczających danych dotyczących kontynuacji monoterapii topotekanem u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Dzieci i młodzież. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone, dlatego nie jest możliwe określenie zaleceń odnośnie stosowania topotekanu u dzieci i młodzieży. Sposób podania. Wlew dożylny. Topotekan należy stosować tylko w ośrodkach specjalistycznych, prowadzących chemioterapię cytotoksyczną i należy podawać go wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii. Aby otrzymać oczekiwane stężenie pomiędzy 25-50 μg/ml koncentrat należy rozcieńczyć 0,9% roztworem NaCl (9 mg/ml) lub 5% roztworem glukozy (50 mg/ml) przed podaniem pacjentowi.
Topotecan Accord - uwagi
Wymagana jest ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.
