Reklama
Tysabri - skład
1 ml koncentratu zawiera 20 mg natalizumabu. Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji zawiera ok. 2,6 mg/ml natalizumabu. Preparat zawiera sód.
Reklama
Tysabri - działanie
Natalizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem przeciwko integrynie α4 wytwarzanym w mysich liniach komórkowych metodą rekombinacji DNA. Lek jest selektywnym inhibitorem molekuł adhezyjnych wiążącym się z podjednostką α4 integryny ludzkiej, która ulega znacznej ekspresji na powierzchni wszystkich leukocytów, z wyjątkiem neutrofili. Natalizumab wiąże się swoiście z integryną α4β1, blokując interakcję z jej receptorem, cząsteczką adhezji międzykomórkowej naczyń 1 (VCAM-1) i ligandami - osteopontyną oraz alternatywnie uformowaną domeną fibronektyny - segmentem łączącym 1 (CS-1). Natalizumab blokuje interakcję integryny α4β7 z adresyną - cząsteczką adhezyjną błon śluzowych 1 (MadCam-1). Zakłócenie tych interakcji molekularnych zapobiega przenikaniu limfocytów jednojądrowych przez śródbłonek do zapalnej tkanki śródmiąższowej. Dalszy mechanizm działania natalizumabu może obejmować supresję reakcji zapalnych toczących się w zmienionych chorobowo tkankach w wyniku hamowania interakcji pomiędzy leukocytami wykazującymi ekspresję α4 z ich ligandami w macierzy pozakomórkowej i komórkach śródmiąższowych. W ten sposób lek może działać supresyjnie na proces zapalny trwający w miejscu objętym chorobą i hamować dalszą rekrutację komórek zapalnych w tkance objętej zapaleniem. Zablokowanie interakcji molekularnych pomiędzy α4β1 i elementami docelowymi zmniejsza aktywność zapalną w mózgu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i hamuje dalszą rekrutację komórek odpornościowych do tkanki zapalnej, zmniejszając w ten sposób tworzenie lub powiększanie się ognisk chorobowych w stwardnieniu rozsianym. Po wielokrotnym podaniu dożylnym dawki 300 mg natalizumabu średnie maksymalne stężenia leku w surowicy wynosiło 110 ±52 µg/ml. Średnie najniższe stężenia natalizumabu po osiągnięciu stanu stacjonarnego wynosiły 23-29 µg/ml. Przewidywany czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego wyniósł 24 tyg. U pacjentów, u których stwierdzono obecność przetrwałych przeciwciał przeciw natalizumabowi klirens leku był zwiększony ok. 2,54-krotnie
Reklama
Tysabri - wskazania
Preparat wskazany do stosowania u dorosłych w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS) o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów: pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym preparatem modyfikującym jej przebieg (DMT) (informacje dotyczące odstępstw od tej zasady oraz przerw w leczeniu, mających na celu eliminację leku z organizmu – patrz środki ostrożności) lub pacjenci z RRMS, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2 w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonanym badaniem MRI.
Reklama
Tysabri - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na natalizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzeniem odporności (obejmującym pacjentów aktualnie leczonych lekami immunosupresyjnymi lub z upośledzoną odpornością spowodowaną poprzednio stosowaną terapią). Leczenie skojarzone z innymi preparatami modyfikującymi przebieg choroby. Potwierdzone aktywne złośliwe procesy nowotworowe, z wyjątkiem pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry.
Reklama
Tysabri - ostrzeżenia
Wszyscy lekarze, którzy zamierzają przepisywać preparat muszą zapoznać się z dokumentem „Informacje dla lekarza o produkcie TYSABRI". Należy przedyskutować z pacjentami korzyści i ryzyko związane z leczeniem i wydać kartę ostrzegawczą pacjenta. Pacjentów należy poinstruować, że jeśli wystąpią zakażenia, powinni powiadomić lekarza, iż są leczeni preparatem TYSABRI. Pacjenci powinni zostać poinformowani jak ważne jest nieprzerywanie przyjmowania leku, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia. Stosowanie preparatu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, które może doprowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani przez cały czas trwania leczenia. Pacjentom i ich opiekunom należy wyjaśnić, na jakie wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe PML powinni zwracać uwagę. Wirus JC powoduje także neuronopatię komórek ziarnistych (GCN), którą zgłaszano u pacjentów leczonych natalizumabem. Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML (tj. zespół móżdżkowy). Czynniki związane z podwyższonym ryzykiem PML to: obecność przeciwciał anty – JCV, czas trwania leczenia (szczególnie dłużej niż 2 lata), stosowanie leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia natalizumabem. Pacjenci, u których ryzyko ocenia się jako duże, tylko wtedy mogą kontynuować leczenie preparatem, jeżeli korzyści przeważają nad ryzykiem. Zaleca się przeprowadzenie testu na obecność przeciwciał anty-JCV w surowicy przed rozpoczęciem leczenia oraz u pacjentów przyjmujących natalizumab o nieznanym statusie tych przeciwciał. U pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV może jednak nadal występować ryzyko PML z powodów takich jak nowa infekcja JCV, wahania poziomu przeciwciał lub fałszywie ujemny wynik badania - zaleca się powtarzanie testu co 6 mies. U pacjentów z niskim wskaźnikiem przeciwciał, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, zaleca się po dwóch latach leczenia powtarzanie testu co 6 mies. Test (ELISA) na obecność przeciwciał anty-JCV nie może posłużyć do zdiagnozowania PML. Nie należy badać pacjenta na obecność przeciwciał anty-JCV w ciągu 2 tyg. od plazmaferezy (PLEX) ze względu na usunięcie przeciwciał z surowicy lub przez 6 mies. od dożylnego podania immunoglobulin (iv. Ig). Przed rozpoczęciem leczenia wymagane jest niedawne (zwykle z okresu ostatnich 3 mies.) badanie MRI, jako obraz odniesienia, a następnie powtarzanie tego badania co najmniej raz w roku. W przypadku pacjentów z wyższym ryzykiem wystąpienia PML należy rozważyć częstsze badania MRI (np. co 3-6 mies.), z zastosowaniem skróconej sekwencji. PML należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u każdego pacjenta z SM stosującego natalizumab, jeśli wystąpią objawy neurologiczne i (lub) nowe zmiany w mózgu, uwidocznione w badaniu MRI. Zgłaszano przypadki bezobjawowego PML stwierdzonego na podstawie MRI i dodatniego wyniku badania na obecność wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym. W przypadku podejrzenia PML lub JCV GCN należy wstrzymać dalsze podawanie leku do czasu wykluczenia PML. Zgłaszano przypadki PML następującej po zaprzestaniu leczenia u pacjentów, którzy w momencie przerwania leczenia nie wykazywali objawów sugerujących tę chorobę. Pacjenci i lekarze przez około 6 mies. po zaprzestaniu leczenia natalizumabem powinni kontynuować monitorowanie zgodnie z przyjętym protokołem i nadal zwracać uwagę na każdy nowy przedmiotowy czy podmiotowy objaw sugerujący PML. Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, podawanie preparatu trzeba przerwać na stałe. Zespół IRIS (zapalny zespół rekonstrukcji immunologicznej) występuje u prawie wszystkich pacjentów z PML leczonych preparatem po odstawieniu lub usunięciu preparatu z ustroju np. poprzez wymianę osocza. Należy obserwować rozwój zespołu IRIS, który wystąpił w ciągu kilku dni do kilku tyg. po wymianie osocza u pacjentów z PML leczonych preparatem oraz wdrożyć odpowiednie leczenie towarzyszącego zapalenia w trakcie powrotu do zdrowia po PML. U pacjentów leczonych preparatem istnieje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych, głównie u pacjentów z chorobą Crohna i z upośledzeniem odporności lub z istotną chorobą współistniejącą. Preparat zwiększa ryzyko wystąpienia zapalenia mózgu i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca (odnotowano przypadki śmiertelne). Jeśli wystąpi któraś z powyższych chorób należy przerwać podawanie preparatu i wdrożyć odpowiednie leczenie. ARN (ostrą martwicę siatkówki) obserwowano u pacjentów przyjmujących natalizumab. ARN może prowadzić do ślepoty. Pacjentów zgłaszających objawy, takie jak zmniejszona ostrość widzenia, zaczerwienienie i ból oka, należy skierować na badanie siatkówki w kierunku ARN, a w przypadku klinicznego potwierdzenia choroby należy rozważyć zakończenie leczenia preparatem. W razie podejrzewania jakiegokolwiek zakażenia oportunistycznego należy wstrzymać podawanie preparatu do czasu przeprowadzenia dalszych badań i wykluczenia takiego zakażenia. Jeśli u pacjenta rozwinie się zakażenie oportunistyczne, podawanie preparatu musi zostać przerwane na stałe. Podawanie preparatu wiązało się z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich reakcji systemowych. Reakcje te występowały zwykle w trakcie infuzji lub do 1 h po jej zakończeniu. Należy przerwać podawanie preparatu i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpią pierwsze objawy przedmiotowe lub podmiotowe nadwrażliwości. Leczenie natalizumabem musi zostać przerwane na stałe u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości. Jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych i przeciwnowotworowych może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i z tego względu jest przeciwwskazane. Dozwolone jest jednoczesne stosowanie z krótkimi cyklami kortykosteroidów. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych wcześniej produktami immunosupresyjnymi, aby zapewnić wystarczający czas do powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Przed rozpoczęciem leczenia natalizumabem zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi (w tym oznaczenia limfocytów), aby upewnić się, że działanie na układ odpornościowy poprzedniego leczenia ustąpiło (np. cytopenia). Pacjentów można przestawić bezpośrednio z leczenia interferonem-beta lub octanem glatirameru na natalizumab, jeśli nie wystąpiły istotne zaburzenia związane z leczeniem, np. neutropenia ani limfopenia. W przypadku zmiany leczenia z fumaranu dimetylu, przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem preparatu liczba limfocytów wróciła do normy. Po zakończeniu leczenia fingolimodem liczba limflimfocytów stopniowo wraca do normy w okresie 1 do 2 mies. - przerwa w leczeniu powinna być odpowiednio długa. Teriflunomid jest wolno eliminowany z osocza - od kilku mies. do 2 lat. Zalecane jest zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji, lub, alternatywnie, przerwy w leczeniu, mającej na celu eliminację leku z organizmu, nie krótszej niż 3,5 mies. Alemtuzumab wykazuje rozległe i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ rzeczywisty czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia natalizumabem po zakończeniu leczenia alemtuzumabem, chyba że korzyści wynikające z leczenia dla indywidualnego pacjenta jednoznacznie przewyższają ryzyko. Zaostrzenie choroby lub zdarzenia związane z infuzją preparatu mogą wskazywać na rozwój przeciwciał przeciwko natalizumabowi. Należy ocenić obecność przeciwciał i jeśli wynik testu po 6 tyg. jest dodatni, leczenie należy przerwać, ponieważ obecność przetrwałych przeciwciał wiąże się ze znacznie zmniejszoną skutecznością preparatu i zwiększoną częstością występowania reakcji nadwrażliwości. Pacjenci, którzy otrzymywali preparat krótkotrwale, a następnie przez dłuższy czas nie byli poddawani leczeniu są bardziej narażeni na ryzyko wystąpienia nadwrażliwości w przypadku ponownego podania dawki; należy zbadać ich na obecność przeciwciał i jeżeli w teście potwierdzającym po 6 tyg. wyniki są pozytywne, leczenie nie powinno być wznowione. Pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani pod względem zaburzenia czynności wątroby i poinstruowani o konieczności skontaktowania się ze swoim lekarzem, gdy zaobserwują objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby, takie jak żółtaczka lub wymioty. Preparat odstawić w przypadku wystąpienia znacznego uszkodzenia wątroby. Stężenie leku we krwi jak również jego działanie farmakodynamiczne utrzymuje się ok. 12 tyg. po podaniu ostatniej dawki - zastosowanie leków immunosupresyjnych w tym czasie może spowodować addycję działania immunosupresyjnego. Krótkie cykle steroidów można stosować jednocześnie z preparatem (nie wiąże się to z większą ilością zakażeń). Przed rozcieńczeniem, preparat zawiera 52 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Reklama
Tysabri - ciąża
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Dane pochodzące z badań klinicznych, prospektywnego rejestru ciąż, przypadków po wprowadzeniu leku do obrotu oraz dostępnego piśmiennictwa nie wskazują, aby ekspozycja na preparat miała wpływ na wynik ciąży. Przypadki przedstawione w opublikowanej literaturze obejmowały przejściową, łagodną do umiarkowanej małopłytkowość i niedokrwistość u niemowląt matek narażonych na działanie preparatu w III trymestrze ciąży. Zaleca się zatem monitorowanie noworodków matek narażonych na działanie tego leku w III trymestrze ciąży pod kątem możliwych nieprawidłowości hematologicznych. Jeśli kobieta leczona natalizumabem zajdzie w ciążę, należy rozważyć przerwanie leczenia. Ocena stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem podczas ciąży powinna uwzględnić stan kliniczny pacjentki i możliwy nawrót aktywności choroby po odstawieniu leku. Natalizumab przenika do mleka ludzkiego. Wpływ na organizm noworodków/dzieci jest nieznany. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność. W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Przy stosowaniu zalecanej maksymalnej dawki leku mało prawdopodobne jest, aby wpływał na płodność u ludzi.
Reklama
Tysabri - efekty uboczne
Bardzo często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenie dróg moczowych, reakcja związana z infuzją, nudności, zmęczenie, zawroty głowy, ból stawów. Często: zakażenie herpeswirusem, nadwrażliwość, niedokrwistość, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, obecność przeciwciał swoistych dla leku, duszność, wymioty, gorączka, dreszcze, reakcja w miejscu podania infuzji, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, świąd, wysypka, pokrzywka, uderzenia gorąca. Niezbyt często: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, reakcja anafilaktyczna, zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej, eozynofilia, obrzęk twarzy. Rzadko: półpasiec oczny, niedokrwistość hemolityczna, jądrzaste krwinki czerwone, hiperbilirubinemia, obrzęk naczynioruchowy. Częstość nieznana: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez herpeswirusy, neuronopatia komórek ziarnistych wywołana JCV, martwicza herpetyczna retinopatia, uszkodzenie wątroby. Po wprowadzeniu preparatu do obrotu donoszono o reakcjach nadwrażliwości, które występowały z jednym lub więcej spośród następujących objawów towarzyszących: hipotonią, nadciśnieniem tętniczym, bólem w klatce piersiowej, uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, dusznością i obrzękiem naczynioruchowym, oprócz bardziej typowych objawów, tj. wysypka i pokrzywka. U 10% pacjentów wykryto przeciwciała przeciw natalizumabowi. Przetrwałe przeciwciała przeciwko natalizumabowi rozwinęły się u 6%. Obecność przetrwałych przeciwciał wiązała się z istotnym zmniejszeniem skuteczności preparatu oraz zwiększoną ilością reakcji nadwrażliwości; dodatkowo u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami obserwowano reakcje związane z infuzją: drżenia, nudności, wymioty, uderzenia gorąca. U pacjentów leczonych preparatem istnieje zwiększone ryzyko zakażeń. Obserwowano przypadki zakażeń oportunistycznych, zakażenia herpeswirusem (Varicella Zoster, Herpes Simplex), pojedynczy przypadek biegunki spowodowanej Cryptosporidium. Zgłaszano przypadki poważnych powikłań, w tym zgony. Po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki ARN. Niektóre z nich dotyczyły pacjentów z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (CNS) herpeswirusami (np. zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanym przez herpeswirusy). Ciężkie przypadki ARN, dotyczące jednego lub obu oczu, u niektórych pacjentów spowodowały ślepotę. Zgłaszano przypadki PML, która zwykle prowadzi do ciężkiej niesprawności lub zgonu, oraz przypadki JCV GCN, której objawy są podobne do objawów PML. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszane były spontaniczne ciężkie przypadki uszkodzeń wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, oraz rzadkie ciężkie przypadki niedokrwistości i niedokrwistości hemolitycznej. Obserwowano także: zwiększenie liczby limfocytów, monocytów, eozynofili, bazofili i jądrowych postaci krwinek czerwonych. Ponadto odnotowano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i erytrocytów.
Tysabri - interakcje
Przeciwwskazane jest leczenie skojarzone z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. W randomizowanym otwartym badaniu 60 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali preparat przez 6 mies., nie było znaczącej różnicy w porównaniu do nieleczonej grupy kontrolnej w zakresie odpowiedzi humoralnej na antygen przypominający (szczepionka tężcowa) i obserwowano jedynie nieznacznie wolniejszą i zmniejszoną odpowiedź humoralną na neoantygen (keyhole limpet haemocyanin). Nie badano żywych szczepionek.
Tysabri - dawkowanie
Dożylnie. Leczenie należy rozpocząć i kontynuować bez przerwy pod kontrolą lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, w ośrodkach z bezpośrednim dostępem do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Niektórzy pacjenci mogli otrzymywać w przeszłości leki immunosupresyjne (np. mitoksantron, cyklofosfamid, azatioprynę), które mogą wywoływać przedłużony stan immunosupresji nawet po zaprzestaniu ich podawania. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia natalizumabem, należy potwierdzić brak upośledzenia odporności u tych pacjentów. Dorośli: 300 mg natalizumabu (1 fiolka) we wlewie dożylnym raz na 4 tyg. Kontynuację leczenia należy ostrożnie ponownie rozważyć u pacjentów, u których korzyści terapeutyczne nie trwały dłużej niż 6 miesięcy. Kontynuację leczenia dłużej niż 2 lata można rozważać jedynie po dokonaniu ponownej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka. Szczególne grupy pacjentów. Stosowanie preparatu nie jest zalecane u pacjentów w wieku >65 lat – brak danych. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na czynność nerek lub wątroby, jednak nie przewiduje się konieczności modyfikacji dawkowania. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Sposób podania. Zawartość fiolki (15 ml) dodać do 100 ml 0,9% roztworu NaCl do wstrzykiwań (z zachowaniem zasad aseptyki). Podawać we wlewie dożylnym z prędkością ok. 2 ml/min przez 1 h. Preparatu nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu. Nie mieszać z innymi lekami lub rozcieńczalnikami. Pacjenta obserwować pod kątem wystąpienia objawów nadwrażliwości w trakcie infuzji oraz przez 1 h po jej zakończeniu.
Tysabri - uwagi
Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu tego preparatu mogą wystąpić zawroty głowy.
