Skład ilościowy i jakościowy genomu ludzkiego wykazuje dużą różnorodność. U osób zdrowych (nie wykazujących zmian w genomie konstytutywnym) można wyróżnić sekwencje kodujące (geny), niekodujące (pseudogeny, sekwencje powtarzające się, satelitarne i inne) oraz regulatorowe (operony, sekwencje wzmacniające i sekwencje wyciszające ekspresję genów). Początkowo uważano, iż tylko zmiany w sekwencjach kodujących i/lub regulatorowych genów prowadzą do wystąpienia malformacji manifestujących się w fenotypie pacjenta. W chwili obecnej wiadomym jest, że zmiany w strukturze lub liczbie innych sekwencji mogą prowadzić do wystąpienia objawów klinicznych.

W przypadku zespołu Fra X mamy do czynienia ze zmianami liczby sekwencji powtarzających się w eksonie 1 genu FMR1 (Fragille X Mental Retardation 1). Złożoność problemu wymaga niestety dokładniejszego opisu genetycznego.

Zespół Fra X (zespół łamliwego chromosomu X), jak sama nazwa wskazuje, związany jest z zaburzeniami struktury genu zlokalizowanego na chromosomie płci – chromosomie X (pełna lokalizacja Xq27.3). Populacyjna częstość zespołu wynosi około 1 na 1250 mężczyzn i 1 na 2200 kobiet. Zmiana dziedziczy się w sposób dominujący sprzężony z płcią. Jak wspomniano wcześniej przyczyną wystąpienia objawów klinicznych jest obecność zaburzenia w liczbie sekwencji powtarzalnych (trójki nukleotydów – CGG) eksonu 1 genu FMR1. Ponieważ to dokładna liczba powtórzeń tripletu nukleotydowego determinuje wystąpienie choroby, wyróżnia się trzy punkty krytyczne określające jednostkę:

  • liczba powtórzeń od 6 do 52 – jest to „prawidłowa” liczba powtórzeń, występująca u osób zdrowych;
  • liczba powtórzeń od 53 do 200 – stan tzw. premutacji obecny u nosicieli;
  • liczba powtórzeń powyżej 220 – pełnoobjawowa mutacja obecna u wszystkich chorych.

Ponieważ liczba powtórzeń wzrasta w każdym pokoleniu (ale dotyczy to tylko sytuacji, kiedy wadliwy chromosom X przekazują matki), mutację tę zalicza się do grup mutacji dynamicznych.

W chwili obecnej znane są przyczyny zmian ilościowych tripletu CGG. Postuluje się, iż najczęściej do przeskoków ilościowych dochodzi w procesie mejozy (podziału komórek w procesach tworzenia gamet – tzw. gametogenezie). W sytuacji takiej w trakcie podziału materiału i jego replikacji (powieleniu ilości) dochodzi do błędów tzw. poślizgu enzymów replikacyjnych, w wyniku których dochodzi do niewłaściwego zwielokrotnienia liczby tripletów (proces może zadziałać jak reakcja łańcuchowa, co w efekcie prowadzi do zwielokrotnienia liczy CGG po każdym podziale mejotycznym). W następstwie, w którymś momencie (w którymś pokoleniu) przekroczona zostaje krytyczna liczba 220 powtórzeń.

Objawy kliniczne są bardzo charakterystyczne, jednakże (w przypadku pełnej mutacji) nie występują w identycznym nasileniu i układzie u kobiet i mężczyzn. Klinicystom znane są przypadki kobiet wykazujących pełną mutację, ale nie posiadających żadnych niepokojących symptomów (w przypadku osób płci męskiej objawy są zawsze widoczne). Zjawisko to wynika z faktu, iż mężczyźni posiadają tylko jeden chromosom X w swoim genotypie, a co za tym idzie - tylko pojedyncze kopie genów na nim zlokalizowanych. Kobiety posiadają dwa chromosomy X (czyli mają po dwa komplety genów), a dodatkowo jeden z nich jest losowo inaktywowany (wyciszany, nieaktywny transkrypcyjnie) w komórkach somatycznych. W przypadku kiedy dojdzie do inaktywacji wadliwego chromosomu X kobieta/dziewczynka nie zdradza objawów chorobowych. Ponieważ losowość dotyczy każdej komórki ciała może się zdarzyć tak, iż tylko część nieprawidłowych chromosomów X będzie aktywna.

Poniżej wymieniono objawy kliniczne towarzyszące zespołowi Fra X, uwzględniając oddzielnie chłopców/mężczyzn i dziewczynki/kobiety:

Chłopcy (niepokojące objawy mogą być widoczne już w okresie niemowlęcym, jednakże większość pacjentów zgłasza się w późniejszym okresie, kiedy zaniepokojeni rodzice stwierdzają nieprawidłowości):

  • w przypadku noworodków stwierdza się niska masę urodzeniową, zmniejszony obwód główki, hipotonię mięśniową,
  • w okresie rozwoju u dziecka można zauważyć problemy z koordynacją ruchową (problemy z raczkowaniem, nauką chodzenia) ruchy są pewne, ale mało precyzyjne,
  • problemy z mową – większość pacjentów wykazuje duże problemy z artykulacją, co może być powodowane zmianami w budowie podniebienia i/lub częstymi stanami zapalnymi uszu.

Po okresie dojrzewania stwierdza się również inne cechy:

  • charakterystyczna, podłużna twarz,
  • wydatne guzy czołowe,
  • bardzo duże, odstające małżowiny uszne (niejednokrotnie szersze niż dłuższe),
  • duża żuchwa,
  • wysokie podniebienie,
  • hipoteloryzm,
  • bladoniebieskie tęczówki,
  • powiększone jądra (makroorchidyzm),
  • wady kręgosłupa,
  • szerokie ręce,
  • nieproporcjonalne dłonie o krótkich palcach,
  • upośledzenie umysłowe (należy zaznaczyć, iż zespół Fra X jest jedną z najczęstszych przyczyn wystąpienia opóźnienia intelektualnego u chłopców/mężczyzn),
  • ataki epilepsji,
  • autyzm,
  • możliwe zachowania agresywne,

W przypadku kobiet do najczęstszych objawów należą:

  • zmiany w topografii twarzoczaszki (odstające uszy, wysunięta żuchwa),
  • problemy z koordynacja ruchową,
  • upośledzenie umysłowe, jednakże w stopniu lekkim lub średnim,
  • trudności wymowy i nawiązania konwersacji (wynika to z faktu, iż kobiety z pełną mutacją mają problemy z zapamiętywaniem całych sekwencji słów), z drugiej strony zasób słownika i inteligencja werbalna pozostają w normie,
  • duże problemy z koncentracją,
  • u niektórych kobiet stwierdza się zaburzenia w jajeczkowaniu oraz wcześniejsze zakończenie jajeczkowania.

Pierwsza wizyta u lekarza genetyka klinicznego spowodowana jest najczęściej niepokojem rodziców w rozwoju dziecka. W przypadku podejrzenia wystąpienia zespołu lekarz powinien skierować pacjenta na odpowiednie badania w kierunku mutacji Fra X.

Ze względu na charakter i podłoże genetyczne choroby w przypadku ww. jednostki niezbędne jest przeprowadzenie dokładnego wywiadu genetycznego – nie należy się dziwić, jeżeli lekarz będzie się pytał o wszystkich żyjących i zmarłych krewnych bliższej czy dalszej rodziny. Rozmowa może powodować dyskomfort, ponieważ niezbędnym jest uzyskanie informacji o wszystkich znanych w rodzinie przypadkach upośledzenia umysłowego (w rodzinach obciążonych premutacją częstość wystąpienia upośledzenia umysłowego – zwłaszcza wśród mężczyzn jest znacznie wyższa).

W przypadku uzyskania wyników potwierdzających pełną mutację w rejonie genu FMR1 u pacjenta, kolejna wizyta u lekarza genetyka ma charakter poradniczy. Specjalista powinien skierować rodziców dziecka (oraz rodzeństwo pacjenta) na specjalistyczne badania genetyczne. Porada genetyczna powinna obejmować dokładne przedstawienie charakteru mutacji występującej w rodzinie (jeżeli zajdzie taka potrzeba lub podejrzenie, o poradę genetyczną powinni postarać się również najbliżsi członkowie rodziny pacjenta np. wujkowie czy ciotki). Jeżeli rodzice pacjenta planują kolejne ciąże, specjalista powinien przedstawić im dokładny stopień ryzyka wystąpienia zespołu u następnego dziecka (niejednokrotnie w takich przypadkach konieczne jest przeprowadzenie badań prenatalnych w celu potwierdzenia/wykluczenia obecności zmiany).

Ponieważ głównym objawem klinicznym obecnym przy zespole łamliwego chromosomu X jest upośledzenie umysłowe (w stopniu średnim lub ciężkim), poniżej przedstawiono mechanizmy biologiczne obrazujące procesy prowadzące do wystąpienia zaburzeń.

Jak wspomniano w punkcie Przyczyny choroby przyczyną wystąpienia zespołu łamliwego chromosomu X są zaburzenia w funkcjonowaniu enzymów replikacyjnych DNA, co prowadzi do zwielokrotnienia liczby kopii trójki nukleotydów CGG. Narastająca liczba kopii powoduje, iż gen FMR1 fizycznie „oddala się” od swojej sekwencji promotorowej (w dużym skrócie - genetycznego punku na nici DNA, od którego zaczyna się jego ekspresja). Ciągłe oddalanie się powoduje, iż gen FMR1 aktywuje się z opóźnieniem – u części nosicieli premutacji można już zaobserwować takie objawy, jak niewielkie opóźnienie umysłowe, a w przypadkach pełnej mutacji ulega zupełnej inaktywacji.

Produkt białkowy genu FRM1 (białko FMRP) należy do związków regulatorowych, wpływających na syntezę innych białek w neuronach. Zaburzenia występujące w zespole łamliwego chromosomu X prowadzą do wyciszenia syntezy białka FMRP, a co za tym idzie do zaburzeń w innych szlakach syntezy protein. Stan taki prowadzi do zaburzeń w rozwoju dendrytów i synaps nerwowych, co w efekcie prowadzi do zaburzeń w szlakach przekazu neuronalnego – stąd u chorych stwierdza się upośledzenie umysłowe w stopniu średnim lub ciężkim.

W przypadku zespołu łamliwego chromosomu X poznano dokładne przyczyny wystąpienia jednostki i mechanizmy prowadzące do jej zaistnienia, jednakże nierozwikłaną zagadką pozostają czynniki ryzyka. Ocenia się, że około 1 na 5000 mężczyzn i 1 na 8000 kobiet jest nosicielem premutacji. W chwili obecnej prowadzone są badania nad aktywnością enzymów replikacyjnych DNA u osób obciążonych rodzinnym zespołem Fra X. Badania prowadzone są w kierunku detekcji mutacji punktowych i zmian typu SNP w genach odpowiedzialnych za kodowanie poszczególnych podjednostek enzymatycznych replikaz DNA obecnych w ludzkich komórkach.

W chwili obecnej najbardziej rzetelnym testami na obecność premutacji czy pełnej mutacji w sekwencji genu FMR1 są molekularne badania genetyczne, pod kątem oceny liczby powtórzeń tripletu nukleotydowego CGG. Materiał do badań stanowi krew obwodowa (a konkretnie DNA limfocytów T) pobrana z żyły. Badanie nie wymaga żadnego przygotowania ze strony pacjenta. Ilość materiału pobranego może wahać się od 0,5 do 5 ml – w głównej mierze zależy to od wieku pacjenta i jego ogólnej kondycji fizycznej. Badania molekularne (w chwili obecnej najczęściej stosowanym jest Real Time PCR) skierowane są na detekcję poszczególnych kopii CGG. Czas oczekiwania na wynik badania nie powinien być dłuższy niż 2-3 tygodnie.

W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości w liczbie tripletów u pacjenta, badania należy wykonać u wszystkich najbliższych członków rodziny (rodzice, rodzeństwo) w celu stwierdzenia ewentualnych premutacji (nosicielstwa). Badanie to jest istotne zwłaszcza w przypadku kobiet – jak wspomniano wcześniej nawet nosicielki pełnej mutacji nie muszą wykazywać objawów klinicznych, co związane jest z mechanizmem losowej inaktywacji jednego z chromosomów X. Stwierdzenie premutacji u kobiety powoduje, iż szanse wystąpienia zespołu u jej synów wzrastają do 50%, a nosicielstwa u córek - do 25%. Premutacja obecna u mężczyzn nie wpływa na stopień ryzyka wystąpienia choroby u dzieci, jedynie na nosicielstwo u córek - dochodzi ono do 100%.

Jeżeli w rodzinie stwierdzono obecność przypadków zespołu Fra X, istnieje możliwość przeprowadzenia badań prenatalnych w okresie ciąży. Materiał do badań stanowią komórki płodu pobrane przy użyciu metod inwazyjnych, takich jak amniopunkcja czy biopsja kosmówki – są to jedyne sposoby pozyskania komórek płodu. Biopsję kosmówki dokonuje się na drodze przezbrzusznej lub przezszyjkowej pod kontrolą ultrasonograficzną. Amniopunkcja polega na przezskórnym pobraniu płynu owodniowego przy użyciu cienkiej igły, pod kontrolą ultrasonograficzną. W przypadku badań inwazyjnych istnieje ryzyko powikłań (poronienia w około 0,5-1% przypadków, wynikają one z uszkodzenia płodu, możliwego krwawienia czy immunizacji, gdy matka nie posiada czynnika Rh) – stąd też badania te powinny być wykonane tylko w przypadku konieczności. Obróbka materiału genetycznego płodu jest identyczna jak w przypadku badań opartych na materiale pobranym z krwi. Czas oczekiwania na wyniki badań też nie powinien przekroczyć 2-3 tygodni.

Ponieważ u pacjentów z Fra X nie stwierdza się obecności ciężkich malformacji fizycznych (a przynajmniej ich częstość jest porównywalna do częstości w populacji osób zdrowych), leczenie opiera się głównie na leczeniu objawowym i terapii.

Głównym problemem pacjentów z zespołem łamliwego chromosomu X jest obciążenie upośledzeniem umysłowym i zaburzeniem procesów poznawczych. Pierwsze niepokojące objawy mogą pojawić się już w okresie wczesnodziecięcym – problemy z koordynacją ruchową i manualną, brak artykulacji. Problemy poznawcze mogą się pogłębiać wraz z wiekiem (zwłaszcza w okresie szkolnym widoczne są różnice pomiędzy chorym a rówieśnikami). Konieczność zmusza przeważnie do ustalenia indywidualnego toku nauczania w klasie integracyjnej lub specjalistycznym ośrodku.

Zaburzenia neuronalne prowadzą często do wystąpienia problemów wychowawczych związanych z zachowaniem i stabilnością emocjonalną chorego (w wielu przypadkach u pacjentów dochodzi do rozpoznania zespołu ADHD). W przypadku nasilenia zaburzeń niezbędne jest podjęcie terapii w ośrodku psychoterapii. Praca ze specjalistą znacznie ułatwi rodzicom/opiekunom zrozumienie problemu, z jakim musi się borykać chory oraz pozwoli na ustalenie odpowiedniego leczenia farmakologicznego bądź innej terapii zastępczej.

Problemy z mówieniem/mową wymagają interwencji terapeuty logopedy. Terapia powinna obejmować ćwiczenia samego aparatu mowy, jak również podstawy składni i fleksji – należy pamiętać, iż pacjenci nie tylko wykazują problemy z artykulacją, ale również duży problem sprawia im nawiązanie spójnej konwersacji (jest to wynikiem zaburzeń neuronalnych odpowiedzialnych za zapamiętywanie całych sekwencji fonicznych).

Pacjentom towarzyszą często dolegliwości ze strony układu mięśniowo-szkieletowego – ich ruchy są pewne, jednakże mało precyzyjne. Mogące pojawić się zaburzenia w napięciu mięśniowym niejednokrotnie prowadzą do wad postawy – stąd też terapia zajęciowa/rehabilitacja powinna być nastawiona na trening mięśni szkieletowych.

Ze względu na zaburzenia w budowie małżowiny usznej oraz części ucha środkowego pacjenci narażeni są na częste stany zapalne ucha. Niezbędne są stałe kontrole w przychodni laryngologicznej w celu analizy stanu aparatu słuchu.

Nieprawidłowości w budowie żuchwy mogą prowadzić do powstania wad zgryzu i wielu innych problemów stomatologicznych jamy ustnej – konieczne są kontrole u ortodonty (zwłaszcza w okresie pokwitania, kiedy kościec zaczyna intensywny wzrost i ostateczne formowanie).

Pacjenci i ich rodzina powinni pozostać pod stałą kontrolą specjalisty w poradni genetycznej – zwłaszcza kiedy rodzice czy rodzeństwo planują kolejne potomstwo.

W przypadku chorób genetycznych nie istnieją praktycznie żadne metody zapobiegawcze. Nosiciele premutacji przeważnie są zdrowi i nie wykazują obecności niepokojących symptomów mogących wskazywać na nosicielstwo mutacji. W przypadku zespołów rodzinnych (a do takich można zaliczyć zespół Fra X) można wprowadzić co najwyżej prewencję. W przypadku stwierdzenia rodzinnego obciążenia zespołem Fra X przyszli rodzice powinni przejść dokładne badania genetyczne pod kątem obecności premutacji, oraz odbyć spotkanie z genetykiem w celu oszacowania ryzyka przekazania premutacji potomstwu lub wystąpienia pełnej mutacji. W szczególnych przypadkach można wykonać badanie prenatalne płodu pod kątem obecności zmian w liczbie powtórzeń tripletu CGG w genie RFM1.

Kluczem do sukcesu w terapii jest wczesne rozpoznanie choroby i pełna akceptacja chorego przez najbliższe otoczenie. Pacjenci wykazują problemy przystosowawcze, co nie oznacza, że nie potrafią wykonywać najprostszych czynności i właściwie reagować na pewne bodźce. W łagodnych przebiegach choroby pacjenci potrafią w miarę normalnie funkcjonować w otoczeniu i uzyskać częściową samodzielność – ukończenie edukacji i podjęcie pracy zarobkowej jak najbardziej leży w granicach ich możliwości.

Leczenie domowe polega w głównej mierze na przestrzeganiu zasad terapii oraz regularnych wizytach u specjalisty – należy pamiętać, że tylko regularna praca w domu przyniesie najlepsze rezultaty, porady terapeutów czy konsultacje lekarskie należy traktować jako wytyczne, a nie jedyny sposób leczenia chorego. Otoczenie pacjenta powinno być dostosowane do jego potrzeb i możliwości – w niektórych przypadkach będzie to oznaczać konieczność stałej kontroli przez opiekuna np. w przypadku pacjentów z autyzmem czy ADHD, w innych minimalne zmiany np. wprowadzenie indywidualnego toku nauczania czy wprowadzenia dzienniczka terapii domowej.

Poniżej zestawiono sytuacje, w których pacjent może decydować wraz z lekarzem specjalistą:

  1. Podjęcie decyzji o wykonaniu ewentualnych badań prenatalnych w przypadku podejrzenia możliwości przekazania premutacji/mutacji potomstwu. Ze względu na ryzyko powikłań zastosowanych metod decydujące zdanie ma zawsze kobieta ciężarna.
  2. Ustalenie toku terapii i rehabilitacji – w gestii rodziców/opiekunów pozostaje wykonywanie większości czynności związanych z opieką nad pacjentem, dlatego podjęte środki powinny być dostosowane do potrzeb, a głównie możliwość danej rodziny np. odległości specjalistycznego ośrodka od miejsca zamieszkania.

Masz pytania? Podyskutuj na forum

Komentarze [0]

Zaloguj się, by dodać komentarz lub komentuj anonimowo:
Twój nick:

Zobacz także

Szkolne ABC

Szkolne ABC

Rok szkolny to czas kiedy nasze dzieci będą spędzać w szkole po kilka godzin dziennie. Aby mog...

» Więcej
Ospa wietrzna

Ospa wietrzna

Jest jedną z najczęstszych chorób zakaźnych wieku dziecięcego. Ponad 90 procent zachorowań występuje...

» Więcej
Zapalenie płuc: rodzaje i objawy

Zapalenie płuc: rodzaje i objawy

Czym są zapalenia płuc, jakie znamy ich rodzaje? Wyjaśniamy, co wywołuje poszczególne rodzaje ...

» Więcej

Wirtualny diagnosta

Sprawdź, co Ci dolega
z naszym wirtualnym diagnostą

Newsletter

Chcesz być na bieżąco?

Polecane

Anatomia człowieka

Odkryj tajemnice
ludzkiego ciała

Mapa placówek

Sprawdź najbliższe apteki,
przychodnie, szpitale ...

© Pharma Partner 2012. Wszelkie prawa zastrzeżone

X

Logowanie:

login:

hasło: