Afinitor

Reklama

Afinitor - skład

1 tabl. zawiera 5 mg lub 10 mg ewerolimusu. Preparat zawiera laktozę.

Reklama

Afinitor - działanie

Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem kinazy ssaków mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu C_max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 h. Wartość C_max jest proporcjonalna do dawki leku, w zakresie dawek 5-10 mg. Pokarm bogaty w tłuszcze zmniejsza ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 74%. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Aktywność farmakologiczna metabolitów jest niewielka, w związku z czym za aktywność leku odpowiada związek macierzysty. Średni T_0,5 wynosi 30 h. Lek jest wydalany w postaci metabolitów, głównie z kałem i w ok. 5% z moczem. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby AUC ewerolimusu jest ok. 2-krotnie zwiększone. Zaburzenia czynności nerek po przeszczepie (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepie. Klirens po podaniu doustnym jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepie.

Reklama

Afinitor - wskazania

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez ekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nieoperacyjne lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowane nowotwory neuroendokrynne trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nieoperacyjne lub z przerzutami, wysoko zróżnicowane (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynne nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Zaawansowany rak nerkowokomórkowy u pacjentów, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

Reklama

Afinitor - przeciwwskazania

Nadwrażliwość na ewerolimus, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.

Reklama

Afinitor - ostrzeżenia

U pacjentów, u których w trakcie terapii ewerolimusem pojawią się objawy ze strony układu oddechowego (np. niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel, duszność) oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów, należy rozważyć rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc. W czasie diagnostyki należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płucwywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii)(PJP/PCP). Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie ewerolimusu można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. W trakcie terapii lekiem, pacjenci są bardziej podatni na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi. Przed rozpoczęciem przyjmowania ewerolimusu należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia, a w razie wystąpienia zakażenia w trakcie terapii - należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania leku. Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie ewerolimusu, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in. anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń). W ciągu pierwszych 8 tyg. leczenia może wystąpić zapalenie jamy ustnej. Wyniki badań sugeruję, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tyg. leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej. Należy unikać stosowania preparatów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. W trakcie terapii ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek, należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania leku oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy. Obserwowano przypadki: hiperglikemii (przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, zaleca się kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo); dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii; przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, zaleca się kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie); zmniejszonego stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (przed rozpoczęciem podawania leku oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi). Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP) z ewerolimusem, w przypadku konieczności skojarzonego leczenia, należy rozważyć dostosowanie dawki ewerolimusu w oparciu o przewidywane AUC. Silne inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać C_max i AUC ewerolimusu - nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji, dlatego jednoczesne podawanie preparatu i silnych inhibitorów CYP3A4 nie jest zalecane. Nalezy zachować ostrożność jeśli lek jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu). Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczność leku u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami. U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego. Ponieważ ewerolimus może wpływać na gojenie się ran, należy zachować ostrożność podczas przyjmowania leku w okresie okołooperacyjnym. Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie produktu jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), wyłącznie jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko. Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów poniżej 18 lat. Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia preparatem. Ze względu na zawartość laktozy, preparat nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Reklama

Afinitor - ciąża

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ ewerolimusu na reprodukcję oraz przenikanie ewerolimusu i jego metabolitów do mleka samic szczurów (brak odpowiednich badań u ludzi). Z tego względu nie zaleca się podawania preparatu kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tyg. po zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, iniekcyjną lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i (lub) sterylizację kobiet/mężczyzn). Nie należy karmić piersią w trakcie terapii preparatem i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano wtórny brak miesiączki i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn i kobiet w trakcie podawania ewerolimusu.

Reklama

Afinitor - efekty uboczne

Bardzo często: zakażenia (bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe; w tym zapalenie płuc, aspergiloza, kandydoza, posocznica, WZW typu B), niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hipercholesterolemia, zaburzenia smaku, ból głowy, zapalenie płuc (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach, krwotok do pęcherzyków płucnych, reakcje toksyczne ze strony płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych), krwawienie z nosa, kaszel, zapalenie jamy ustnej (w tym aftowe zapalenie jamy ustnej oraz owrzodzenie jamy ustnej i języka), biegunka, mdłości, wysypka, świąd, zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy, zmniejszenie masy ciała. Często: małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia, hipertriglicerydemia, cukrzyca, hipofosfatemia, hipokaliemia, hiperlipidemia, hipokalcemia, odwodnienie, bezsenność, obrzęk powiek, nadciśnienie, krwotok, duszność, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, ból jamy ustnej, utrudnienia połykania, niestrawność, zwiększona aktywność AlAT i AspAT, zespół ręka-stopa, rumień, złuszczanie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, łamliwość paznokci, zmiany skórne, łysienie o łagodnym nasileniu, ból stawów, zwiększenie stężenia kreatyniny, niewydolność nerek (w tym ostra niewydolność nerek), białkomocz, nieregularne miesiączki, gorączka. Niezbyt często: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, brak smaku, zastoinowa niewydolność serca, uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich, zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk naczynioruchowy, utrudnione gojenie się ran. Częstość nieznana: pancytopenia, reakcje nadwrażliwości, brak smaku, zapalenie spojówek, zastoinowa niewydolność serca, uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich, krwioplucie, zatorowość płucna, zwiększona częstość oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek, brak miesiączki, ból w klatce piersiowej pochodzenia niesercowego. Rzadko: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk naczynioruchowy. W badaniach klinicznych, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji WZW typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji. Stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem.

Afinitor - interakcje

Ewerolimus jest substratem CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP). W warunkach in vitro jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Silne inhibitory CYP3A4/PgP (m.in.: ketokonazol, itrakonazol, posokonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir) mogą znacząco zwiększać C_max i AUC ewerolimusu - nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji, dlatego jednoczesne podawanie preparatu i silnych inhibitorów CYP3A4/PgP nie jest zalecane. Także umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP (m.in. erytromycyna, werapamil, doustnie stosowana cyklosporyna, flukonazol, dilitiazem, amprenawir, fosamprenawir, sok grejpfrutowy) mogą zwiększać ekspozycję na ewerolimus. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4/PgP, należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki ewerolimusu do 5 mg na dobę lub 5 mg co drugi dzień (zaleca się ścisłą obserwację działań niepożądanych, gdyż proponowana zmiana dawkowania może nie być optymalna dla wszystkich pacjentów). Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita. Należy unikać równoczesnego podawania ewerolimusu z silnymi induktorami CYP3A4 (m.in.: ryfampicyna, kortykosteroidy, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, efawirenz, newirapina). Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie preparatu z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki ewerolimusu z 10 mg na dobę nawet do 20 mg na dobę, etapami co 5 mg, podawanej w 4 i 8 dniu po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka ewerolimusu spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Brak jest jednak danych klinicznych dotyczących takiej modyfikacji dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem CYP3A4 dawkę ewerolimusu należy zmniejszyć do wielkości sprzed skojarzonego leczenia. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny - Hypericum perforatum. Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek ewerolimusu w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo. Ewerolimus należy ostrożnie stosować w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych substratów CYP3A4. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło C_min oktreotydu. Nie wiadomo, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie C_min i C_2h eksemestanu. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tyg.) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujących jednocześnie ewerolimus i eksemestan nie obserwowano częściej zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku. Szczepienia. W trakcie leczenia ewerolimusem odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmniejszona. Należy unikać stosowania żywych szczepionek, takich jak np.: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guerin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.

Afinitor - dawkowanie

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów znacznej toksyczności. W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, możliwe jest zmniejszenie dawki do 5 mg na dobę lub zaprzestanie podawania (np. na okres jednego tygodnia), a następnie rozpoczęcie podawania preparatu od dawki 5 mg. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) zalecana dawka to 7,5 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) dawkę leku należy zmniejszyć do 5 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) dawkę leku należy zmniejszyć do 5 mg na dobę. Stosowanie w ciężkich zaburzeniach wątroby (C wg skali Child-Pugh) jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w wieku ≥65 lat oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Sposób podania. Lek należy podawać z posiłkiem lub bez, połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.

Afinitor - uwagi

Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie terapii należy kontrolować czynność nerek (w tym stężenie azotu mocznikowego - BUN, stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny we krwi), morfologię krwi, stężenie glukozy we krwi na czczo (należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania ewerolimusu), stężenie cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia preparatem pojawi się zmęczenie.