Znajdź lek

Nolfemic

Działanie

Mykofenolan mofetylu jest 2-morfolinoetylowym estrem kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu - hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. W związku z tym, że proliferacja limfocytów T i B jest wybitnie uzależniona od syntezy de novo puryn, podczas gdy inne rodzaje komórek mogą wykorzystywać szlaki alternatywne, cytostatyczne działanie MPA na limfocyty jest silniejsze niż na inne komórki. Po podaniu doustnym lek wchłania się szybko i prawie całkowicie, a następnie jest w całości metabolizowany do czynnego metabolitu - MPA. Średnia biodostępność mykofenolanu mofetylu podanego doustnie, określona na podstawie wartości AUC dla MPA, wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z albuminami osocza w 97%. W wyniku krążenia jelitowo-wątrobowego, po ok. 6-12 h od momentu podania preparatu następuje drugi szczyt stężenia MPA w osoczu. MPA jest metabolizowany głównie przez transferazę glukuronową do fenolowego glukuronidu MPA (MPAG), który nie jest farmakologicznie czynny. 93% podanej dawki wydalane jest z moczem, a 6% z kałem. Większość (ok. 87%) podanej dawki jest wydalana w moczu w postaci MPAG. MPA i MPAG w stężeniach stwierdzanych w warunkach klinicznych nie są usmuane za pomocą hemodializy. We wczesnym okresie po przeszczepieniu (<40 dni po przeszczepieniu) u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnia wartość AUC dla MPA jest mniejsza o ok. 30%, a wartość Cmax o ok. 40 % mniejsza w porównaniu z późnym okresem po przeszczepieniu (3-6 mies. po przeszczepieniu).

Wskazania

Profilaktyka ostrego odrzucania przeszczepów u pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny przeszczep nerki, serca lub wątroby w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy. Okres karmienia piersią. Stosowanie leku nie jest wskazane w okresie ciąży i powinno zostać ograniczone do przypadków, kiedy żaden inny sposób leczenia nie jest możliwy (przed rozpoczęciem leczenia, podczas i do 6 tyg. po odstawieniu leku muszą być stosowane skuteczne metody zapobiegania ciąży).

Środki ostrożności

Pacjenci, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolanem mofetylu, narażeni są na zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów, w szczególności skóry - w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia nowotworu skóry należy ograniczyć narażenie skóry na działanie promieni słonecznych i ultrafioletowych (UV) przez stosowanie odpowiedniej odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. W przypadku wystąpienia objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub jakichkolwiek innych objawów upośledzenia czynności szpiku pacjent powinien niezwłocznie zgłosić się do lekarza. Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym mykofenolanem mofetylu, narażeni są na większą podatność na zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pasożytnicze), zakażenia prowadzące do zgonu lub posocznicę (w tym nefropatia związana z wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z wirusem JC). Powyższe zakażenia są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek iub objawy neurologiczne. Pacjentów otrzymujących lek należy monitorować w kierunku neutropenii: należy wykonywać pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu w ciągu 1. miesiąca, 2 razy w miesiącu w 2. i 3. miesiącu leczenia, a następnie raz w miesiącu, aż do końca 1. roku terapii. W przypadku wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocylów obojętnochłonnych < 1,3 x 103/µl) właściwe może okazać się przerwanie bądź odstawienie leku. Odnotowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki bądź przerwaniu leczenia mykofenolanem mofetylu. Zmiany w leczeniu mykofenolanem mofetylu należy podjąć dokładnie obserwując biorców przeszczepu, w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepionego organu. W trakcie leczenia mykofenolanem mofetylu skuteczność szczepień może być zmniejszona; należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek. Korzystne może być szczepienie przeciwko wirusowi grypy (należy wziąć pod uwagę krajowe wytyczne dotyczące szczepień przeciwko wirusowi grypy). Ze względu na ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, u pacjentów z czynną, ciężką chorobą przewodu pokarmowego należy zachować ostrożność. Mykofenolan mofetylu jest inhibitorem IMPDH (dehydrogenazy inozynomonofosforanu) - należy unikać jego stosowania u pacjentów z rzadkim, dziedzicznym niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (HPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera. Nie należy podawać mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną (brak badań). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z lekami, które wpływają na krążenie jelitowo-wątrobowe (ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu). Nie określono stosunku ryzyka do korzyści stosowania mykofenolanu mofetylu w skojarzeniu z takrolimusem iub syrolimusem. Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności preparatu u dzieci poniżej 2 lat są ograniczone - stosowanie w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci po przeszczepieniu serca i wątroby.

Ciąża i laktacja

Stosowanie leku nie jest wskazane w okresie ciąży i powinno zostać ograniczone do przypadków, kiedy żaden inny sposób leczenia nie jest możliwy. Lek może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie w przypadku, gdy spodziewane korzyści ze stosowania przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. U dzieci pacjentek przyjmujących mykofenolan mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w trakcie ciąży, zgłaszano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym wady rozwojowe uszu. np. nieprawidłowo wykształcone ucho zewnętrzne i (lub) środkowe lub ich brak. Zgłaszano przypadki samoistnych poronień u pacjentek przyjmujących mykofenolan mofetylu. Zaleca się, by nie rozpoczynać leczenia preparatem do czasu uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego. Przed rozpoczęciem leczenia mykofenolanem mofetylu, podczas i do 6 tyg. po odstawieniu muszą być stosowane skuteczne metody zapobiegania ciąży. Stosowanie leku jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Działania niepożądane

Działania niepożądane, prawdopodobnie lub możliwie związane z podaniem mykofenolanu mofetylu, opisywane u pacjentów leczonych mykofenolanem w skojarzeniu z cyklosporyną oraz kortykosteroidami, po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby. Bardzo często: posocznica, kandydoza przewodu pokarmowego, zakażenie dróg moczowych, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, półpasiec, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość, wymioty, ból brzucha, biegunka, nudności. Często: zapalenie płuc, grypa, zakażenie dróg oddechowych, moniliaza układu oddechowego, zakażenie przewodu pokarmowego, kandydoza, zapalenie przewodu pokarmowego, zakażenia, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapalenie zatok, grzybicze zakażenie skóry, kandydoza skóry, kandydoza pochwy, zapalenie błony śluzowej nosa, rak skóry, łagodne nowotwory skóry, pancytopenia, leukocytoza, kwasica, hiperkaliemia, hipokaliemia, hiperglikemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, dna moczanowa, jadłowstręt, pobudzenie, stany splątania, depresja, lęk, zaburzenia myślenia, bezsenność, drgawki, wzmożone napięcie mięśniowe, drżenie, senność, zespół miasteniczny, zawroty głowy, bóle głowy, parestezje, zaburzenie smaku, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie otrzewnej, niedrożność, zapalenie okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy, zapalenie żołądka, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, wzdęcie, odbijanie, zapalenie wątroby, żółtaczka, hiperbilirubinemia, przerost skóry, wysypka, trądzik, łysienie, bóle stawów, zaburzenie czynności nerek, obrzęk, gorączka, dreszcze, ból, złe samopoczucie, osłabienie, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zmniejszenie masy ciała.
Dodatkowe działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu preparatu do obrotu: przerost dziąseł (często), zapalenie okrężnicy w tym zapalenie okrężnicy wywołane przez wirus CMV (często), zapalenie trzustki (często) i atrofia kosmków jelitowych. Zaburzenia związane z immunosupresją: ciężkie, zagrażające życiu zakażenia, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica i zakażenie wywołane przez drobnoustroje atypowe Mycobacterium. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie, również mykofenolanem mofetylu, stwierdzano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK i postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związanej z wirusem JC. W trakcie stosowania preparatu zgłaszano występowanie agranulocytozy (niezbyt często) i neutropenii; zgłaszano również przypadki niedokrwistości aplastycznej i hamowania czynności szpiku kostnego, niektóre zakończone zgonem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). Ponadto obserwowano pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofili, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta. Te zmiany nie wiązały się z zaburzeniem czynności neutrofili. Zmiany te mogą sugerować "przesunięcie w lewo" linii dojrzewania neutrofilów w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw zakażenia u pacjentów leczonych immunosupresyjnie. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne. Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych mykofenolanem w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, niektóre zakończone zgonem. U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, w tym mykofenolan mofetylu, istnieje zwiększone ryzyko chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. U wszystkich pacjentów po przeszczepieniu istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych, które zwiększa się w miarę zwiększania całkowitego działania immunosupresyjnego (najczęściej: drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych, wiremia i objawowe zakażenie wirusem cytomegalii (CMV), zakażenie wirusem Herpes simplex; wiremia i objawowe zakażenie wirusem CMV wystąpiły u 13,5% pacjentów). U dzieci i młodzieży (2-18 lat), którym podawano mykofenolan mofetylu doustnie w dawce 600 mg/m2 pc. 2 razy na dobę, rodzaj i częstość działań niepożądanych były zazwyczaj podobne do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 1 g mykofenolanu 2 razy na dobę. Następujące działania niepożądane były jednak częstsze u dzieci, szczególnie u dzieci poniżej 6 lat: biegunka, posocznica, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia. Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zazwyczaj są narażeni na zwiększone ryzyko działań niepożądanych z powodu immunosupresji; u tych pacjentów znacznie zwiększone, w porównaniu z młodszymi chorymi, może być ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci cytomegalii), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc.

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu ze stosowaniwem acyklowiru w monoterapii - zmiany farmakokinetyki były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest konkurowanie o sekrecję kanalikową między mykofenolanem mofetylu i acyklowirem jak i jego prekursorami (np. walacyklowir) i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Wchłanianie mykofenolanu mofetylu jest zmniejszone, gdy podawany jest jednocześnie z lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenki magnezu i glinu. Podanie pojedynczej dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, przyjmującym uprzednio cholestyraminę w dawce 4 g 3 razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% wartości AUC dla MPA - należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania mykofenolanu i cholestyraminy, gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, z powodu ryzyka zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu. Mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A (CsA); w przypadku zaprzestania jednoczesnego podawania cyklosporyny, należy spodziewać się zwiększenia o ok. 30% AUC dla MPA. Jednoczesne podanie gancyklowiru i mykofenolanu mofetylu (konkurujących ze sobą o sekrecję kanalikową) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru w surowicy. Nie należy spodziewać się istotnej zmiany farmakokinetyki MPA, nie jest wymagana zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek otrzymujących jednocześnie mykofenolan mofetylu i gancyklowir lub jego prekursory (np. walgancyklowir), należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jednoczesne stosowanie mykofenolanu nie wpływa na farmakokinetykę oraz farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych. U pacjentów nie przyjmujących jednocześnie cyklosporyny, jednoczesne stosowanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszenie o 18-70% ekspozycji (AUC0-12) na MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkowanie mykofenolanu mofetylu, w celu zapewnienia klinicznej skuteczności. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i cyklosporyny powoduje zmniejszenie o 30-50% ekspozycji na MPA w porównaniu z pacjentami otrzymującymi syrolimus w skojarzeniu z podobnymi dawkami mykofenolanu mofetylu. W przypadku jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z sewelamerem obserwowano zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-12 MPA o odpowiednio 30% i 25%; nie stwierdzono żadnych następstw klinicznych (np. odrzucanie przeszczepu). Pomimo tego, zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu przynajmniej 1 h przed zażyciem lub 3 h po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Brak danych dotyczących jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu z innymi niż sewelamer lekami wiążącymi fosforany. Trimetoprym/sulfametoksazol: nie obserwowano wpływu na biodostępność MPA. U zdrowych ochotników nie obserwowano istotnych interakcji w przypadku jednoczesnego podania mykofenolanu mofetylu z norfloksacyną lub metronidazolem. Natomiast skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem zmniejszało ekspozycję na MPA o ok. 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu. Obserwowano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o ok. 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym. Ten wpływ zmniejszał się w miarę trwania antybiotykoterapii i ustępował w ciągu kilku dni po jej zakończeniu. Zmiany w stężeniu minimalnym nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji na MPA. Z tego względu, zazwyczaj nie są konieczne zmiany dawkowania mykofenolanu mofetylu, o ile nie stwierdza się klinicznych objawów zaburzenia czynności przeszczepu. Mimo to, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną podczas terapii skojarzonej oraz przez krótki okres po zakończeniu antybiotykoterapii. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, u których rozpoczęto podawanie mykofenolanu mofetylu i takrolimusu, wartości AUC i Cmax dla MPA nie zostały znacząco zmienione pod wpływem jednoczesnego podania takrolimusu. Natomiast stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o ok. 20%, po wielokrotnym podaniu dawek mykofenolanu mofetylu (1,5 g 2 razy na dobę) pacjentom otrzymującym takrolimus. U pacjentów po przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu. Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu powoduje u małp 3-krotne zwiększenie wartość AUC dla MPAG. Inne leki wydzielane drogą sekrecji kanalikowej mogą konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia MPAG w osoczu lub stężenia innego leku wydzielanego drogą sekrecji kanalikowej. Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszone.

Dawkowanie

Leczenie powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez odpowiednio wykwalifikowanych lekarzy transplantologów. Doustnie. Stosowanie po przeszczepieniu nerki. Dorośli: doustne podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 72 h po przeszczepieniu. Zalecana dawka wynosi 1 g 2 razy na dobę (dawka dobowa 2 g). Dzieci i młodzież 2 - 18 lat: zalecana dawka wynosi 600 mg/m2 pc. 2 razy na dobę (maksymalna dawka dobowa wynosi 2 g). Preparat należy przepisywać wyłącznie pacjentom, których pc. wynosi co najmniej 1,25 m2. Pacjentom, których pc. wynosi 1,25-1,5 m2 można przepisywać preparat w dawce 750 mg 2 razy na dobę (dawka dobowa 1,5 g). U pacjentów, którzy mają pc. powyżej 1,5 m2 dawka wynosi 1 g 2 razy na dobę (dawka dobowa 2 g). W tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi niektóre działania niepożądane występują częściej, dlatego może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku; należy wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, w tym nasilenie reakcji. Stosowanie po przeszczepieniu serca. Dorośli: podawanie leku należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po przeszczepieniu. Zalecana dawka wynosi 1,5 g 2 razy na dobę (dawka dobowa 3 g). Stosowanie po przeszczepieniu wątroby. Dorośli: dożylne podawanie mykofenolanu mofetylu należy rozpocząć w ciągu pierwszych 4 dni po przeszczepieniu wątroby, doustne podawanie leku należy rozpocząć, gdy tylko może być tolerowane. Zalecana dawka wynosi 1,5 g 2 razy na dobę (dawka dobowa 3 g). U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zalecana dawka wynosi 1 g 2 razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki i 1,5 g 2 razy na dobę u pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby. U pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m2), poza okresem bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g 2 razy na dobę. Pacjentów tych należy także uważnie obserwować. U pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę opóźnia się, nie jest wymagana zmiana dawkowania. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim śródmiąższowym uszkodzeniem wątroby. Stosowanie podczas epizodu ostrego odrzucania przeszczepu: odrzucanie przeszczepionej nerki nie prowadzi do zmian farmakokinetyki MPA; nie jest wymagane zmniejszenie dawki ani przerwanie podawania mykofenolanu mofetylu. Nie ma podstaw do modyfikacji dawkowania mykofenolanu mofetylu w trakcie odrzucania przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.

Uwagi

Pharmindex