Znajdź lek

Caduet

Działanie

Połączenie leku hipolipemizującego (atorwastatyny) z antagonistą wapnia (amlodypiną). Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymu odpowiedzialnego za przekształcenie 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein we krwi przez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co w efekcie zmniejsza syntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL. Zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL, wywołuje nasilone i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL. Zmniejsza stężenie cholesterolu-LDL u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, którzy zazwyczaj nie reagowali na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30-46%), cholesterolu-LDL (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%) oraz zwiększa stężenie cholesterolu-HDL i apolipoproteiny A1. Udowodniono, że obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu-LDL i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, osiągając Cmax w czasie1-2 h. Całkowita biodostępność wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. W 98% wiąże się z białkami osocza. Jest metabolizowana w wątrobie przez cytochrom CYP3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych i różnych produktów beta-oksydacji. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA we krwi przypisuje się aktywnym metabolitom. Wydalana jest z żółcią. T0,5 wynosi około 14 h. T0,5 działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi 20-30 h, ze względu na wpływ aktywnych metabolitów. Amlodypina jest antagonistą wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny. Hamuje napływ jonów wapniowych przez błonę komórkową do komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych i komórek mięśnia sercowego. Działa przeciwnadciśnieniowo poprzez bezpośredni wpływ rozkurczający na mięśnie gładkie naczyń. W dusznicy bolesnej wykazuje dwukierunkowe działanie: rozszerza tętniczki obwodowe, co powoduje zmniejszenie oporu obwodowego i obciążenia następczego serca oraz rozszerza główne tętnice i tętniczki wieńcowe. Po podaniu doustnym amlodypina dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając Cmax w ciągu 6-12 h po podaniu. Biodostępność wynosi 64-80%. Pokarm nie wpływa na biodostępność amlodypiny. W 97,5%A wiąże się z białkami osocza. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Jest wydalana z moczem w postaci metabolitów (60%) i postaci niezmienionej (10%). Nie jest usuwana z organizmu podczas dializy. T0,5 amlodypiny wynosi 35-50 h i umożliwia dawkowanie raz na dobę.

Wskazania

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i trzema równocześnie występującymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub nieznacznie zwiększonym stężeniem cholesterolu, bez jawnej klinicznie choroby niedokrwiennej serca, u których skojarzone stosowanie amlodypiny i atorwastatyny w małej dawce zostanie uznane za właściwe zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi. Lek należy stosować w sytuacji, gdy dieta i inne środki niefarmakologiczne są niewystarczające.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na leki z grupy dihydropirydyn, substancje czynne: amlodypinę lub atorwastatynę oraz którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, przekraczające 3-krotnie górną granicę normy (GGN). Ciąża, okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod zapobiegania ciąży. Pacjenci przyjmujący jednocześnie itrakonazol, ketokonazol i telitromycynę. Pacjenci z nasilonym niedociśnieniem, ze wstrząsem (w tym wstrząs kardiogenny), ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia) oraz z hemodynamicznie niestabilną niewydolnością serca po przebyciu ostrego zawału serca.

Środki ostrożności

Preparat nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w jego trakcie należy wykonać próby czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż 3-krotna wartość GGN zalecane jest odstawienie leku. Należy zachować ostrożność podczas podawania leku pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu, z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. U pacjentów po przebytym udarze krwotocznym mózgu lub udarze lakunarnym, stosunek ryzyka do korzyści w przypadku przyjmowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru krwotocznego należy starannie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia. Lek należy przepisywać ostrożnie pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia w stosunku do możliwych korzyści oraz przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących sytuacjach: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie chorobowym lub rodzinnym, działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie, choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu, u osób w podeszłym wieku (konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w zależności od innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy) oraz w sytuacjach, gdy stężenie leku we krwi może być zwiększone np. interakcje i pacjenci z polimorfizmem SLCO1B1 (u tych pacjentów ekspozycja na atorwastatynę jest 2,4-krotnie wyższa i możliwe jest wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę; możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany). Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (>5 razy GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. W przypadku wystąpienia bóli mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni, należy oznaczyć aktywność CK - jeśli jest ona istotnie podwyższona (>5 razy GGN), lek należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie leczenia. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie leku w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Leczenie musi być przerwane, jeśli aktywność CK zwiększy się istotnie (>10 razy GGN) lub w razie rozpoznania albo podejrzenia rabdomiolizy. Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.

Ciąża i laktacja

Lek jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet, próbujących zajść w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży.

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny podawanych oddzielnie, mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi preparatu złożonego. Atorwastatyna - często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, reakcje alergiczne, hiperglikemia, ból głowy, ból gardła i krtani, krwawienia z nosa, nudności, dyspepsja, biegunka, zaparcia, wzdęcia, ból mięśni, stawów, kończyn, skurcze mięśni, spazmy, obrzęk stawów, ból pleców, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych AlAT, AspAT (zwykle z powodu cholestazy), zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi; niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt, bezsenność, koszmary senne, zawroty głowy, parestezje, zaniki czucia, niepamięć, zaburzenia smaku, niewyraźne widzenie, szumy uszne, wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, pokrzywka, łysienie, wysypka skórna, świąd, ból szyi, zmęczenie mięśni, złe samopoczucie, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka, impotencja, obecność białych krwinek w moczu; rzadko: trombocytopenia, cholestaza, obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, miopatia, rabdomioliza, zapalenie mięśni, zmiany patologiczne w obrębie ścięgien czasem powikłane zerwaniem, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie); bardzo rzadko: niewydolność wątroby, ginekomastia, anafilaksja, utrata słuchu; częstość nieznana: depresja, śródmiąższowa choroba płuc. Amlodypina - często: senność, ból i zawroty głowy, uderzenia gorąca, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, nudności, obrzęk stawów (w tym kostek), obrzęki obwodowe, zmęczenie; niezbyt często: zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, bezsenność, zmiany nastroju (w tym lęk), drżenie, zaniki czucia, parestezje, zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia ( w tym podwójne widzenie), szumy uszne, kołatanie serca, omdlenia, niedociśnienie tętnicze, duszność, zapalenie błony śluzowej nosa, wymioty, dyspepsja, zmiany w pracy jelit (w tym biegunka, zaparcia), suchość w ustach, łysienie, plamica, odbarwienia skóry, nadmierne pocenie, świąd, wysypka, wykwit, ból stawów, mięśni, skurcze mięsni, ból pleców, zaburzenia mikcji, nokturia, częste oddawanie moczu, impotencja, ginekomastia, ból w klatce piersiowej, osłabienie, ból, złe samopoczucie; rzadko: dezorientacja, ból dławicowy; bardzo rzadko: trombocytopenia, leukopenia, reakcje alergiczne, hiperglikemia, zwiększenie napięcia mięśni, neuropatia obwodowa, zawał serca, arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa, migotanie przedsionków), zapalenie naczyń, kaszel, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, przerost dziąseł, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie odpowiadające cholestazie); częstość nieznana: objawy pozapiramidowe.

Interakcje

Interakcje z amlodypiną. Należy unikać jednoczesnego stosowania amlodypiny z dantrolenem (we wlewie) (u zwierząt zaobserwowano przypadki śmiertelnego migotania komór po dożylnym podaniu werapamilu i dantrolenu). Należy zachować szczególną ostrożność stosując jednocześnie amlodypinę z baklofenem (nasila działanie przeciwnadciśnieniowe, należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego) lub z induktorami CYP3A4 (leki przeciwdrgawkowe, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, prymidon, ryfampicyna; ryzyko zmniejszenia stężenia antagonisty kanału wapniowego w osoczu ze względu na nasilenie metabolizmu wątrobowego, zaleca się regularną kontrolę pacjenta, dostosowanie dawki amlodypiny podczas leczenia wymienionymi lekami, a następnie, jeśli jest to konieczne, jej odstawienie). Należy rozważyć jednoczesne stosowanie amlodypiny z następującymi lekami: α1-adrenolityki, stosowane w urologii (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulozyna, terazosyna; nasilają działanie hipotensyjne, stwarzając ryzyko ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego); amifostyna (nasila działanie hipotensyjne oraz dodatkowo działania niepożądane); leki przeciwdepresyjne zawierające imipraminę, neuroleptyki (wykazują działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększają ryzyko niedociśnienia ortostatycznego, działanie addycyjne); β-adrenolityki stosowane w niewydolności serca (bisoprolol, karwedylol, metoprolol; stwarzają ryzyko niedociśnienia tętniczego i niewydolności serca u pacjentów z utajoną lub niekontrolowaną niewydolnością serca - in vitro ujemne działanie inotropowe dihydropirydyn, zmienne w zależności od leku, może zsumować się z ujemnym inotropowym działaniem β-adrenolityków; leczenie β-adrenolitykiem może zmniejszyć odruchową reakcję układu współczulnego będącą odpowiedzią na zaburzenia hemodynamiczne); kortykosteroidy, tetrakozaktyd (zmniejszają działanie przeciwnadciśnieniowe, retencja wody i sodu na skutek działania kortykosteroidów); inne leki przeciwnadciśnieniowe (jednoczesne podawanie amlodypiny z innym lekiem przeciwnadciśnieniowym - β-adrenolityk, antagonista receptora dla angiotensyny II, lek moczopędny, inhibitor ACE, może zwiększyć działanie hipotensyjne amlodypiny; leczenie trójazotanami, azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia wymaga szczególnej ostrożności; syldenafil (pojedyncza dawka 100 mg syldenafilu nie miała wpływu na farmakokinetykę amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym; w przypadku jednoczesnego stosowania amlodypiny i syldenafilu, każdy z tych leków niezależnie wywierał właściwe sobie działanie obniżające ciśnienie krwi). W badaniach interakcji wykazano również, że cymetydyna, atorwastatyna, sole glinu i magnezu oraz digoksyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny. Interakcje z atorwastatyną. Atorwastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4 i jest substratem transportera białek np. transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie leków, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny we krwi i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. O ile to możliwe, powinno się unikać równoczesnego podawania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, stiripentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru). W przypadku gdy nie można uniknąć podawania powyższych leków z atorwastatyną, powinno się rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil, amiodaron, flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny we krwi, nasilając ryzyko wystąpienia miopatii. Przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się kliniczne monitorowanie pacjenta po rozpoczęciu leczenia i dostosowaniu dawki inhibitora. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów CYP3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zróżnicowanego zmniejszenia stężenia atorwastatyny we krwi. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu CYP3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny we krwi. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych leków. Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową atorwastatyny. Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątroby na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności. Przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy - w przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny oraz kontrolować stan pacjenta. Przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i atorwastatyny istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy - w przypadku jednoczesnego stosowania pacjenci powinni być monitorowani. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów we krwi było mniejsze (o ok. 25%), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną; jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kwasem fusydowym; po wprowadzeniu leków do obrotu zgłaszano poważne problemy dotyczące mięśni, w tym rabdomiolizę podczas jednoczesnego ich stosowania - pacjentów należy ściśle monitorować i może być wskazane tymczasowe odstawienie atorwastatyny. Atorwastatyna może zwiększać stężenie digoksyny we krwi - należy monitorować pacjenta. Atorwastatyna zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu we krwi (składników doustnych leków antykoncepcyjnych), jednak brak jest specjalnych zaleceń dotyczących leczenia skojarzonego. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, jak i odpowiednio często w początkowym okresie jej podawania, aby upewnić się, że nie występują istotne zmiany w jego wartości. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego można go oceniać z częstością, jaka jest zalecana w okresie stosowania pochodnych kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki statyny lub jej odstawienia. Nie jest zalecanie spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego w trakcie leczenia atorwastatyną. Brak specjalnych zaleceń dotyczących zmiany dawkowania w przypadku stosowania atorwastatyny z następującymi lekami: amlodypina, cymetydyna, leki zobojętniające (preparaty glinu i magnezu), efawirenz, nelfinawir, fenazon.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli: zwykle stosowaną dawką początkową jest 1 tabl. 5 mg amlodypiny + 10 mg atorwastatyny, raz na dobę. Jeśli ciśnienie tętnicze nie jest prawidłowo kontrolowane, można zastosować 1 tabl. 10 mg amlodypiny + 10 mg atorwastatyny. Lek można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, jednakże nie należy stosować jednocześnie z innym antagonistą kanału wapniowego ani z inną statyną. W przypadku jednoczesnego podawania z cyklosporyną, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg.
Lek można zażywać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub niezależnie od jedzenia.

Uwagi

Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową. Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym lub w obecności jakichkolwiek prawdopodobnych alternatywnych przyczyn zwiększenia jej aktywności, ponieważ interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie podwyższona (>5 razy GGN), oznaczenie należy powtórzyć po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń.

Pharmindex