Znajdź lek

Źródło

Roxiper

Działanie

Połączenie leku hipolipemizującego (rozuwastatyna) z inhibitorem ACE (peryndopryl) oraz z lekiem moczopędnym (indapamid). Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna zwiększa ilość receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL oraz hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, prowadząc do zmniejszenia całkowitej ilości cząsteczek VLDL i LDL. Peryndopryl jest przekształcany w czynny metabolit - peryndoprylat, który jest inhibitorem ACE (enzymu katalizującego przemianę angiotensyny I do angiotensyny II, jak również rozpad bradykininy). Zahamowanie aktywności ACE prowadzi do: zmniejszenia wydzielania aldosteronu, wzrostu aktywności reninowej osocza, zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego przy długotrwałym leczeniu, przy czym działanie to jest najbardziej nasilone w łożysku naczyniowym mięśni i nerek i nie towarzyszy mu zatrzymanie sodu i wody ani odruchowa tachykardia. Indapamid jest pochodną sulfonamidową o właściwościach farmakologicznych podobnych do diuretyków tiazydowych. Hamuje resorpcję zwrotną sodu w kanalikach drugorzędowych kory nerek. Nasila wydalanie sodu i chlorków z moczem oraz (w mniejszym stopniu) wydalanie potasu i magnezu, zwiększając w ten sposób produkcję moczu i wywierając działanie przeciwnadciśnieniowe. Skojarzenie peryndoprylu i indapamidu charakteryzuje addytywny synergizm działania przeciwnadciśnieniowego. Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga Cmax po ok. 5 h. Całkowita biodostępność wynosi około 20%. Wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w około 90%. Jest metabolizowana w niewielkim stopniu (10%). W metabolizmie rozuwastatyny bierze udział głównie izoenzym CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwytywanie rozuwastatyny przez komórki wątroby odbywa się przez OATP- C - związek transportowy w błonie komórek wątroby; jest to ważny związek w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie. Około 90% rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno dawka wchłonięta, jak i niewchłonięta). Pozostała część jest wydalana z moczem, około 5% w postaci niezmienionej. T0,5 w fazie eliminacji wynosi około 19 h. Peryndopryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i osiąga Cmax po 1 h. Około 27% dawki peryndoprylu jest przekształcane w peryndoprylat, czynny metabolit. Maksymalne stężenie peryndoprylatu we krwi jest osiągane w ciągu 3-4 h. Pokarm zmniejsza biodostępność peryndoprylatu. Peryndoprylat wiąże się z białkami osocza w 20%. Jest wydalany z moczem. T0,5 frakcji niezwiązanej wynosi ok. 17 h. Podczas wielokrotnego podawania, stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 4 dni. Indapamid szybko i całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając Cmax w czasie 1 h. W 79% wiąże się z białkami osocza. T0,5 wynosi 14-24 h. Jest wydalany z moczem (70%) i kałem (22%) w postaci nieaktywnych metabolitów.

Wskazania

Leczenie zastępcze u dorosłych pacjentów skutecznie leczonych za pomocą stosowanych jednocześnie rozuwastatyny, peryndoprylu i indapamidu, podawanych w takich samych dawkach jak w leku złożonym w leczeniu nadciśnienia tętniczego w przypadku współwystępowania jednej z poniższych chorób: pierwotna hipercholesterolemia (typu IIa, w tym heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna), mieszana dyslipidemia (typu IIb) lub homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na rozuwastatynę, peryndopryl (lub na jakikolwiek inny inhibitor ACE), indapamid (lub na jakikolwiek inny lek z grupy sulfonamidów), lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CCr <30 ml/min). Dializoterapia. Nieleczona, niewyrównana niewydolność serca. Czynna choroba wątroby, w tym niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi oraz jakiekolwiek zwiększenie aktywności aminotransferaz przekraczające 3-krotnie górną granicę normy (GGN). Miopatia. Jednoczesne leczenie cyklosporyną. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (obrzęk Quinckego), związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE. Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. Jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2). Encefalopatia wątrobowa. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Hipokaliemia. Nie zaleca się skojarzenia z innymi niż przeciwarytmiczne lekami, które wywołują częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes. Ciąża. Okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod zapobiegania ciąży.

Środki ostrożności

Rozuwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy takimi, jak: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu wiek >70 lat, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia leku we krwi (np. u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, u których ekspozycja na rozuwastatynę jest zwiększona). Ryzyko miopatii może być zwiększone także w przypadku interakcji rozuwastatyny z innymi lekami (interakcje farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne; patrz także interakcje). W grupach pacjentów ze zwiększonym ryzykiem miopatii należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści z leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK); jeśli jest znacznie zwiększona (>5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym CK >5 x GGN. Jeśli w trakcie leczenia rozuwastatyną wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub kurcze mięśni, zwłaszcza, gdy towarzyszą im złe samopoczucie lub gorączka, należy oznaczyć aktywność CK; leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 razy GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet jeśli aktywność CK ≤5 razy GGN). Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności CK do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie rozuwastatyny lub innego inhibitora HMG-CoA w najmniejszej dawce, przy ścisłej obserwacji pacjenta. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności CK. W trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu zgłaszano bardzo rzadkie przypadki martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. IMNM); cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność CK, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Nie należy stosować rozuwastatyny, jeśli u pacjenta występuje ostry, ciężki stan, wskazujący na miopatię lub sprzyjający rozwojowi wtórnej niewydolności nerek w wyniku rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowane drgawki). Jeśli u pacjenta podejrzewa się rozwój śródmiąższowej choroby płuc (objawiającej się dusznością, suchym kaszlem, ogólnym pogorszeniem stanu zdrowia - zmęczeniem, zmniejszeniem masy ciała, gorączką) należy przerwać leczenie statynami. Statyny mogą powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi oraz u niektórych pacjentów z grupy ryzyka rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię, przy której wymagana jest odpowiednia opieka diabetologiczna. Ryzyko to jednak nie powinno być przyczyną przerwania leczenia statynami, ponieważ korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka wystąpienia zaburzeń naczyniowych na skutek stosowania statyn są większe. Pacjentów z grupy ryzyka (ze stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 5,6-6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zwiększonym stężeniem trójglicerydów, nadciśnieniem tętniczym) należy kontrolować zarówno pod względem klinicznym, jak i biochemicznym zgodnie z wytycznymi krajowymi. U pacjentów z cukrzycą, leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, należy ściśle kontrolować glikemię, zwłaszcza podczas pierwszego miesiąca stosowania inhibitora ACE. Kontrola stężenia glukozy jest istotna u pacjentów z cukrzycą, zwłaszcza, gdy stężenie potasu jest małe. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować stężenie potasu we krwi - istnieje ryzyko wystąpienia hipokaliemii (ze wględu na indapamid) lub hiperkaliemii (ze względu na perindopril). Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z indapamidem nie zapobiega hipokaliemii, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą oraz u pacjentów z niewydolnością nerek. Zachować ostrożność u pacjentów z ryzykiem hipokaliemii: pacjenci w podeszłym wieku, osoby niedożywione, z marskością wątroby z wodobrzuszem i obrzękami obwodowymi, z chorobą wieńcową, z niewydolnością serca oraz u osób, u których hipokaliemia stanowi szczególne zagrożenie (pacjenci z zespołem wydłużonego QT, wrodzonym lub jatrogennym, przyjmujący glikozydy naparstnicy). Zachować ostrożność u pacjentów z ryzykiem hiperkaliemii: pacjenci z niewydolnością nerek, z ciężką niewydolnością serca (stopnia IV), z cukrzycą insulinozależną, z kwasicą metaboliczną, z ostrą niewydolnością serca, w podeszłym wieku, pacjenci przyjmujący równocześnie leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), preparaty potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas lub inne leki zwiększające stężenie potasu we krwi (np. heparyna) - zwykle nie zaleca się stosowania z lekami powodującymi hiperkaliemię. Należy kontrolować stężenie sodu we krwi - oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia; u pacjentów w podeszłym wieku oraz z marskością wątroby badania powinny być wykonywane częściej. Lek należy stosować szczególnie ostrożnie stosować u pacjentów z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron, ze względu na ryzyko wystąpienia znaczącego niedociśnienia i upośledzenia czynności nerek podczas stosowania inhibitora ACE (niezbędny jest nadzór lekarski, w tym kontrolowanie czynności nerek) - dotyczy to pacjentów: z niedoborami elektrolitowymi i hipowolemią (np. wskutek stosowania leków moczopędnych, diety niskosodowej, biegunki, wymiotów); z wyjściowo niskimi wartościami ciśnienia tętniczego; ze zwężeniem tętnicy nerkowej (nie zaleca się stosowania preparatu u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki); z zastoinową niewydolnością serca; z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem. Podobne zalecenia powinny być zastosowane u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenie mózgowego, u których znaczne obniżenie ciśnienia krwi może doprowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. Należy również zachować ostrożność u pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub w czasie znieczulenia ogólnego lekami powodującymi niedociśnienie (zaleca się przerwanie przyjmowania perindoprilu na 1-2 dni przed operacją). Ze względu na ryzyko niedociśnienia, omdleń, hiperkaliemii i zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA (np. poprzez łączne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II lub aliskirenem); jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty. Nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową. W przypadku wystąpienia hipotensji w trakcie leczenia, jeśli to konieczne, należy podać we wlewie dożylnym NaCl; łagodna hipotensja zwykle nie wymaga przerwania leczenia - po wyrównaniu objętości krwi i ciśnienia tętniczego, leczenie można ponownie rozpocząć mniejszą dawką preparatu lub tylko jednym ze składników. Lek złożony nie jest odpowiedni dla pacjentów z CCr <60 ml / min - u tych pacjentów dawka powinna być ustalana indywidualnie z zastosowaniem pojedynczych składników. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniego jawnego zaburzenia czynności nerek, u których badania oceniające czynność nerek wykazały czynnościową niewydolność nerek, należy przerwać leczenie i ewentualnie ponownie rozpocząć terapię mniejszą dawką preparatu lub tylko jednym ze składników - należy często oceniać stężenie potasu i kreatyniny, po 2 tyg. leczenia, a następnie co 2 miesiące, podczas całego leczenia. Niewydolność nerek zgłaszano przede wszystkim u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub ze współistniejącą niewydolnością nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej - zwykle nie zaleca się u pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki. Stosowanie inhibitorów ACE może być jednak korzystne u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym oczekujących na zabieg rewaskularyzacyjny lub, gdy taki zabieg nie jest możliwy. W przypadku, gdy lek ma być zastosowany u pacjenta ze zwężeniem tętnicy nerkowej lub takim podejrzeniem, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych. U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (w szczególności 40 mg) obserwowano białkomocz, zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym, który w większości przypadków miał charakter okresowy lub przemijający. Nie stwierdzono, aby białkomocz prognozował wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. Tiazydowe i tiazydopodobne leki moczopędne są w pełni skuteczne jedynie wówczas, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub nieznacznie zaburzona (stężenie kreatyniny <25 mg/l, tzn. 220 μmol/l u osoby dorosłej). Na początku leczenia indapamidem hipowolemia związana z utratą wody i sodu, wywołana przez lek moczopędny powoduje zmniejszenie przesączania kłębuszkowego. Może to doprowadzić do zwiększenia stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Ta przemijająca, czynnościowa niewydolność nerek nie powoduje niepożądanych działań u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jednak może pogorszyć uprzednio występujące zaburzenia czynności nerek. Szczególnie ostrożnie stosować u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej oraz z kardiomiopatią przerostową z małą objętością wyrzutową serca (zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca). Zachować ostrożność u pacjentów z kolagenozą naczyń leczonych lekami immunosupresyjnymi, przyjmujących allopurynol lub prokainamid, lub w przypadku współistnienia tych czynników ryzyka, zwłaszcza, jeśli już wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek (ryzyko wystąpienia ciężkiego zakażenia, w tym opornego na intensywną antybiotykoterapię) - jeżeli peryndopryl jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresowe kontrolowanie liczby leukocytów, a pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania wszelkich objawów zakażenia (np. ból gardła, gorączka). Inhibitory ACE mogą być mniej skuteczne w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej, niż u pacjentów innych ras. Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przebyty obrzęk naczynioruchowy o innej etiologii (niezwiązany z przyjmowaniem inhibitorów ACE) potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia tej reakcji po zastosowaniu leków z tej grupy. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z lub bez zaburzeń oddechowych). W razie wystąpienia objawów obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani, leczenie należy natychmiast przerwać, a pacjenta pozostawić pod obserwacją (z wdrożeniem odpowiedniego leczenia, w razie potrzeby), aż do całkowitego ustąpienia objawów. Obrzęk naczynioruchowy jelit powinien być uwzględniany w diagnostyce różnicowej bólów brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. Reakcje rzekomoanafilaktyczne mogą wystąpić u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE i poddawanych jednocześnie dializie z zastosowaniem błon wysokoprzepływowych - np. AN 69® (należy zastosować inny rodzaj błon lub lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy), podczas aferezy LDL z siarczanem dekstranu (należy przerwać leczenie inhibitorem ACE przed każdą aferezą) lub u pacjentów poddawanych terapii odczulającej jadem owadów błonkoskrzydłych (należy odstawić inhibitor ACE przynajmniej na 24 h przed odczulaniem). W razie wystąpienia kaszlu, należy rozważyć etiologię jatrogenną; jeżeli przyjmowanie inhibitora ACE jest nadal wskazane, można rozważyć kontynuację leczenia. Jeżeli podczas leczenia wystąpił żółtaczka lub znaczące zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych należy natychmiast przerwać stosowanie inhibitorów ACE. W zaburzeniach czynności wątroby indapamid może powodować encefalopatię wątrobową - w takich przypadkach należy natychmiast przerwać podawanie leków moczopędnych. Indapamid może zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do przemijającego, łagodnego zwiększenia stężenia wapnia we krwi; znacznie podwyższone stężenie wapnia może wskazywać na nierozpoznaną nadczynność przytarczyc - u tych pacjentów leczenie należy przerwać i ocenić czynność przytarczyc. U pacjentów z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego indapamid może zwiększyć częstość ataków dny moczanowej. W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło, leczenie należy przerwać; jeżeli ponowne podanie leku moczopędnego okaże się konieczne, zaleca się ochronę skóry przed słońcem i sztucznym promieniowaniem UVA.

Ciąża i laktacja

Stosowanie w ciąży i w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Działania niepożądane

Peryndopryl, indapamid. Często: zawroty głowy, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból głowy, parestezje, zaburzenia widzenia, szum uszny, niedociśnienie (w tym niedociśnienie ortostatyczne), suchy kaszel, duszność, zaparcie, suchość w jamie ustnej, nudności, ból w nadbrzuszu, jadłowstręt, wymioty, ból brzucha, zaburzenia smaku, dyspepsja, biegunka, zaparcia, wysypka, świąd skóry, wykwity plamisto-grudkowe, kurcze mięśni, osłabienie (astenia). Niezbyt często: skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy (twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani), reakcje nadwrażliwości (głównie skórne, u osób ze skłonnością do reakcji alergicznych i astmatycznych), plamica, zaostrzenie objawów istniejącego tocznia rumieniowatego układowego, niewydolność nerek, impotencja, zwiększona potliwość, zaburzenia nastroju i snu. Rzadko: hiperkalcemia. Bardzo rzadko: małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość (zwłaszcza u pacjentów po przeszczepieniu nerki, pacjentów poddawanych hemodializom), splątanie, zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, częstoskurcze komorowe i migotanie przedsionków), dławica piersiowa i zawał mięśnia sercowego (prawdopodobnie wtórny do nadmiernego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka), eozynofilowe zapalenie płuc, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby (cytolityczne lub cholestatyczne), rumień wielopostaciowy, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, reakcje nadwrażliwości na światło, ciężka niewydolność nerek. Częstość nieznana: utrata potasu (ze szczególnie niebezpiecznym zmniejszeniem stężenia potasu u pacjentów z grupy ryzyka), zwiększenie stężenia potasu (zwykle przejściowe), hiponatremia z hipowolemią (powodujące odwodnienie i niedociśnienie ortostatyczne), omdlenie, torsades de pointes (potencjalne mogące prowadzić do zgonu), encefalopatia wątrobowa (u pacjentów z niewydolnością wątroby), wydłużenie odstępu QT widoczne w EKG, zwiększenie stężenia kwasu moczowego oraz glukozy we krwi, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny we krwi (częściej u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej, z nadciśnieniem tętniczym leczonym lekami moczopędnymi i niewydolnością nerek). Rosuwastatyna. Często: cukrzyca (częstość występowania uzależniona od czynników ryzyka: stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie), ból głowy, zawroty głowy, zaparcia, nudności, ból brzucha, ból mięśni, osłabienie. Niezbyt często: świąd, wysypka, pokrzywka. Rzadko: trombocytopenia, reakcje nadwrażliwości (w tym obrzęk naczynioruchowy), zapalenie trzustki, zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych, miopatia i rabdomioliza. Bardzo rzadko: polineuropatia, utrata pamięci, żółtaczka, zapalenie wątroby, ból stawów, krwiomocz, ginekomastia. Częstość nieznana: depresja, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne), neuropatia obwodowa, kaszel, duszność, biegunka, zespół Stevensa-Johnsona, zaburzenia ścięgien (czasem powikłane zerwaniem), immunozależna miopatia martwicza, obrzęk. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano: proteinurię (głównie pochodzenia kanalikowego; szczególnie u pacjentów leczonych dużymi dawkami; nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek); zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W przypadku niektórych statyn zgłaszano także zaburzenia funkcji seksualnych oraz śródmiąższową chorobę płuc (zwłaszcza podczas długotrwałego stosowania). Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek i wątroby jest większa po dawce 40 mg. U dzieci i młodzieży częściej niż u pacjentów dorosłych obserwowano zwiększenie stężenia CK >10 x GGN oraz i objawy ze strony mięśni.

Interakcje

Peryndopryl, indapamid. Podwójna blokada układu RAA, np. poprzez zastosowanie peryndoprylu z antagonistą angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa częstość występowania niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek, w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii - takie połączenie nie jest zalecane; jeśli takie skojarzenie jest konieczne, powinno odbywać się pod nadzorem specjalisty łącznie z dokładnym monitorowaniem czynności nerek, stężenia elektrolitów oraz ciśnienia krwi. Peryndoprylu oraz antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Stosowanie peryndoprylu z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zburzeniem czynności nerek (GFR<60ml/min/1,73 m2). Nie zaleca się stosowania z nw. lekami: racekadotryl - zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego; inhibitory mTOR, tj. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus - zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego; lit - nasilenie toksyczności litu (jeżeli jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i litu jest konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi), dodatkowo równoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać toksyczność litu już nasiloną przez inhibitory ACE; leki moczopędne oszczędzające potas (m.in. spironolakton, triamteren, amiloryd), sole potasu, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas, leki zwiększające stężenie potasu we krwi (m.in. heparyna) - ryzyko hiperkaliemii w wyniku działania addytywnego z peryndoprylem (jeżeli jednoczesne stosowanie jest konieczne lub wskazane z powodu hipokaliemii należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu we krwi oraz EKG). Zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z nw. lekami: leki mogące powodować wystąpienie częstoskurczu torsade de pointes (leki przeciwarytmiczne klasy IA, np.: chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid; leki przeciwarytmiczne klasy III, np.: amiodaron, dofetylid, ibutylid, bretylium, sotalol; neuroleptyki, np.: chloropromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna, amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd, droperydol, haloperydol, pimozyd; beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna i.v., halofantryna, mizolastyna, moksyfloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winkamina i.v., metadon, astemizol, terfenadyna) - hipokaliemia po zastosowaniu indapamidu zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca, które mogą wystąpić po podaniu tych leków (zaleca się kontrolowanie i wyrównywanie stężenia potasu we krwi oraz, jeśli to konieczne, monitorowanie odstępu QT); leki zmniejszające stężenie potasu we krwi (amfoterycyna B i.v., gliko- i mineralokortykosteroidy podawane ogólnie, tetrakozaktyd, środki przeczyszczające pobudzające motorykę jelit) - zwiększone ryzyko hipokaliemii w wyniku działania addytywnego z indapamidem (należy monitorować stężenie potasu we krwi i w razie potrzeby korygować); glikozydy naparstnicy - hipokaliemia nasila toksyczność glikozydów (należy monitorować stężenie potasu we krwi, wykonywać badania EKG); baklofen - nasilenie działania hipotensyjnego (należy kontrolować ciśnienie krwi i czynność nerek); TLP i neuroleptyki - nasilenie działania hipotensyjnego i ryzyko niedociśnienia ortostatycznego; leki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe) stosowane w dużych dawkach - nadmierna utrata płynów oraz ryzyko niedociśnienia podczas rozpoczynania leczenia peryndoprylem; inne leki przeciwnadciśnieniowe - nasilenie działania hipotensyjnego; leki stosowane do znieczulenia ogólnego - możliwość nasilenia efektu hipotensyjnego przez inhibitora ACE; NLPZ i kwas acetylosalicylowy w dużych dawkach - osłabienie działania hipotensyjnego, ryzyko pogorszenia czynności nerek podczas stosowania z inhibitorem ACE (należy uzupełniać niedobory płynów i monitorować czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku); kortykosteroidy, tetrakozaktyd - osłabienie działania hipotensyjnego w wyniku zatrzymania wody i soli przez kortykosteroidy; leki cytostatyczne, immunosupresyjne, kortykosteroidy stosowane ogólnie, prokainamid i allopurynol - zwiększone ryzyko leukopenii, ponadto kortykosteroidy osłabiają działanie hipotensyjne preparatu i mogą powodować hipokaliemię; leki przeciwcukrzycowe - peryndopryl może nasilać hipoglikemizujące działanie pochodnych sulfonylomocznika lub insuliny; metformina - ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej w wyniku czynnościowej niewydolności nerek mogącej wynikać z przyjmowania indapamidu (nie należy stosować metforminy, kiedy stężenie kreatyniny we krwi wynosi >15 mg/l u mężczyzn i >12 mg/l u kobiet); środki kontrastowe zawierające jod - ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek w przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem leków moczopędnych; sole wapnia - ryzyko hiperkalcemii; cyklosporyna - ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi; sole złota - reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie. Rosuwastatyna. Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla wątrobowego transportera wychwytu OATP1B1 oraz dla transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami, które są inhibitorami tych białek transportowych może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny we krwi oraz zwiększeniem ryzyka wystąpienia miopatii. Gdy konieczne jest podawanie rozuwastatyny jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny należy dostosować. Należy dostosować maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez wchodzących w interakcje leków. Stosowanie rozuwastatyny z cyklosporyną powoduje ok. 7-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny, natomiast nie obserwowano zmian stężenia cyklosporyny - stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane. Stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteaz może znacząco zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę; jednoczesne stosowanie rozuwastatyny oraz niektórych kombinacji inhibitorów proteazy można rozważyć po uważnym przeanalizowaniu dostosowania dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę; w badaniach klinicznych obserwowano: atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę, 8 dni podawane z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodowały 3,1-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; symeprewir 150 mg raz na dobę, 7 dni podawany z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 2,8-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 17 dni podawane z rozuwastatyną 20 mg, raz na dobę, 7 dni powodowały 2,1-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 7 dni podawane z rozuwastatyną 10 mg, raz na dobę, 7 dni powodowały 1,5-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg 2 razy na dobę, 11 dni podawane z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodowały 1,4-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 8 dni podawane z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg nie powodowały wzrostu AUC dla rozuwastatyny. Stosowanie rozuwastatyny (10 mg raz na dobę, 14 dni) z ezetymibem (10 mg raz na dobę, 14 dni) powodowało 1,2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny, jednak nie można wykluczyć działań niepożądanych i interakcji farmakodynamicznej - zachować ostrożność. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg lub 30 mg i leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane; u tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg. Ze względu na ryzyko rabdomiolizy, rozuwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym - należy przerwać leczenie statynami przez cały okres terapii kwasem fusydowym, leczenie statynami można wznowić po upływie 7 dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego; jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i kwasu fusydowego, takie połączenie można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza. Zawiesiny zmniejszające kwaśność soku żołądkowego zawierające wodorotlenek glinu i magnezu zmniejszają stężenia rozuwastatyny we krwi o ok. 50%; działanie to jest mniejsze, gdy leki zobojętniające są zażywane 2 h po zastosowaniu rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 20% i Cmax rozuwastatyny o 30% (ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny). Rozuwastatyna nie hamuje ani nie indukuje CYP450, ponadto jest metabolizowana w niewielkim stopniu i ma małe powinowactwo do CYP450 - nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Jednoczesne stosowanie itrakonazolu (inhibitor CYP3A4) z rozuwastatyną powodowało 1,4-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny. Ponadto, w badaniach klinicznych obserwowano: klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg a następnie 75 mg po 24 h podawany z pojedynczą dawką rozuwastatyny 20 mg powodował 2-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny, eltrombopag 75 mg raz na dobę, 10 dni podawany z pojedynczą dawką rozuwastatyny 10 mg powodował 1,6-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; dronedaron 400 mg 2 razy na dobę powodował 1,4-krotny wzrost AUC dla rozuwastatyny; baikalina podawana z pojedynczą dawką rozuwastatyny 20 mg powodowała 47% zmniejszenie AUC dla rozuwastatyny. Nie obserwowano zmian AUC rozuwastatyny podawanej z aleglitazarem, sylimaryną, ryfampicyną. Rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie INR; zmniejszenie dawki rozuwastatyny lub zaprzestanie jej podawania może powodować zmniejszenie INR - należy odpowiednio kontrolować INR. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%, co należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego; nie można wykluczyć występowania podobnego działania u pacjentek stosujących HTZ (jednakże środki hormonalne były stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych). Nie występują istotne klinicznie interakcje rozuwastatyny z digoksyną.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli: 1 tabl. raz na dobę. Lek złożony nie jest wskazany w leczeniu początkowym. Pacjenci przed rozpoczęciem leczenia lekiem złożonym powinni być skutecznie leczeni za pomocą stałych dawek poszczególnych substancji czynnych tego leku przyjmowanych jednocześnie. Dawkę leku złożonego należy ustalić na podstawie dawek poszczególnych składników przyjmowanych w momencie zmiany terapii. Jeżeli z jakiegokolwiek powodu (np. nowo zdiagnozowana, powiązana choroba, zmiana stanu zdrowia pacjenta lub interakcja z innymi lekami) konieczna jest zmiana dawki któregokolwiek ze składników, należy ponownie zastosować poszczególne substancje czynne, aby określić dawkowanie. Szczególne grupy pacjentów. Leku nie należy stosować u dzieci i młodzieży, ponieważ nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa leczenia w tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być leczeni po sprawdzeniu wpływu leku na czynność nerek oraz ciśnienie krwi. Zmiana dawkowania nie jest konieczna u pacjentów z CCr ≥60 ml/min; lek złożony nie jest odpowiedni do stosowania u pacjentów z CCr <60 ml/min - u tych pacjentów zaleca się indywidualne dostosowanie dawki pojedynczego składnika (ocena stanu pacjenta powinna uwzględniać częste oznaczenia stężenia kreatyniny i potasu); lek złożony jest przeciwwskazany u pacjentów z CCr <30 ml/min. Zmiana dawkowania nie jest konieczna u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (nie stwierdzono zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na rozuwastatynę u pacjentów z wynikiem ≤7 wg Child-Pugh, obserwowano jednak zwiększenie ekspozycji ustrojowej u osób z wynikiem 8 i 9 punktów wg Child-Pugh - u tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek); brak doświadczeń u pacjentów z wynikiem >9 wg Child-Pugh; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie jest przeciwskazane. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby. Zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę obserwowano u osób pochodzenia azjatyckiego. Indywidualne polimorfizmy SLC01B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421 AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLC01B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC - u pacjentów, o których wiadomo, że mają tego typu polimorfizmy zalecane jest stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny. U pacjentów stosujących jednocześnie leki zwiększające stężenie rozuwastatyny we krwi (z powodu interakcji z białkami transportującymi OATP1B1 oraz BCR), takie jak cyklosporyna oraz niektóre inhibitory proteaz, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem, w sytuacjach, gdy stosowanie tych leków równocześnie z rozuwastatyną jest niemożliwe do uniknięcia, należy dostosować dawki rozuwastatyny. Sposób podania. Lek przyjmować rano, przed posiłkiem.

Uwagi

Ze względu na zawartość indapamidu, lek może dawać dodatnie wyniki w testach antydopingowych. Przed planowanym badaniem czynności przytarczyc, należy przerwać stosowanie indapamidu. Lek nie wpływa na sprawność psychomotoryczną, jednak należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy związanych z leczeniem rozuwastatyną oraz osobniczych reakcji związanych ze zmniejszeniem ciśnienia tętniczego, wywołanych podaniem peryndoprylu i (lub) indapamidu (zwłaszcza na początku leczenia lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi) - w takiej sytuacji zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zmniejszona.

Pharmindex