Opsumit - skład
1 tabl. powl. zawiera 10 mg macytentanu. Tabletki zawierają laktozę i lecytynę sojową (E322).
Opsumit - działanie
Silny antagonista receptorów endoteliny. Działa na receptory ETA i ETB; około 100-krotnie bardziej swoiście działa na receptory ETA niż ETB w warunkach in vitro. Macytentan charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów ET w komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych u ludzi i ich długim blokowaniem. Zapobiega to zachodzącej z udziałem endoteliny aktywacji układu wtórnych przekaźników, powodujących skurcz naczyń i proliferację komórek mięśni gładkich. Na farmakokinetykę macytentanu u pacjentów z PAH, nie ma wpływu stopień nasilenia choroby. Po wielokrotnym podawaniu farmakokinetyka macytentanu jest zależna od dawki, aż do dawki 30 mg włącznie. Cmax macytentanu w osoczu występuje po ok. 8 h po podaniu. Macytentan i jego aktywny metabolit wiążą się z białkami osocza w >99%. Macytentan ma cztery główne szlaki metaboliczne. W wyniku oksydacyjnej depropylacji sulfamidu powstaje farmakologicznie aktywny metabolit. Reakcja ta zależy od układu cytochromu P450, głównie CYP3A4 (ok. 99%) z nieznacznym udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit krąży w osoczu ludzkim i może uczestniczyć w działaniu farmakologicznym. Inne szlaki metaboliczne dają produkty nieaktywne farmakologicznie. Niektóre enzymy należące do izoenzymów CYP2C, to znaczy CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, jak również CYP3A4, uczestniczą w powstawaniu tych metabolitów. Wydala się głównie z moczem (ok. 50% dawki). Pozorny T0,5 macytentanu w fazie eliminacji wynosi ok. 16 h, a aktywnego metabolitu 48 h.
Opsumit - wskazania
Monoterapia lub leczenie skojarzone w długotrwałej terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) u dorosłych z II lub III klasą czynnościową (FC) wg WHO. Wykazano skuteczność w populacji z PAH, w tym PAH idiopatycznym i dziedzicznym, PAH związanym z chorobami tkanki łącznej oraz PAH związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca.
Opsumit - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej metody zapobiegania ciąży. Karmienie piersią. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością lub bez niej. Wyjściowa aktywność aminotransferaz wątrobowych AspAT i (lub) AlAT >3 razy niż wartość górnej granicy normy.
Opsumit - ostrzeżenia
Stosunek korzyści do ryzyka stosowania macytentanu nie został ustalony dla pacjentów z I klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego wg klasyfikacji WHO. Nie należy rozpoczynać leczenia preparatem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>3 razy niż wartość górnej granicy normy). Nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciem stosowania preparatu należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy uszkodzenia wątroby i co miesiąc zaleca się oznaczanie aktywności AspAT i AlAT, jeśli jest to wskazane. W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego, utrzymującego się klinicznie istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych lub w przypadku, gdy zwiększonej aktywności enzymów towarzyszy zwiększone stężenie bilirubiny >2 razy niż wartość górnej granicy normy lub kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), należy przerwać terapię preparatem. Wznowienie terapii można rozważyć, kiedy aktywność enzymów wątrobowych wróci do prawidłowych wartości u pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy uszkodzenia wątroby. Zaleca się konsultację z hepatologiem. Ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia hemoglobiny nie zaleca się rozpoczynania terapii preparatem u pacjentów z ciężką anemią. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie pomiarów stężenia hemoglobiny oraz powtarzanie ich w czasie leczenia. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazol i amiodaron). Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil), jak i z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna). W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania macytentanu pacjentów z PAH, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia i anemii podczas leczenia macytentanem może być większe. Należy rozważyć monitorowanie ciśnienia krwi i stężenia hemoglobiny. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - zaleca się zachowanie ostrożności. Nie ma doświadczenia w stosowaniu macytentanu u pacjentów dializowanych - nie zaleca się podawania preparatu w tej populacji. Ostrożnie stosować u pacjentów >75 lat. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności macytentanu u dzieci. Ze względu na zawartość laktozy pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem całkowitej laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Tabletki zawierają lecytynę sojową - jeżeli pacjent jest nadwrażliwy na soję, nie wolno stosować u niego tego preparatu. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, a więc można powiedzieć, że zasadniczo „nie zawiera sodu”.
Opsumit - ciąża
Preparat jest przeciwwskazany w ciąży, u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji oraz w okresie karmienia piersią. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Leczenie preparatem można rozpocząć tylko u tych kobiet w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia preparatem. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia. Nie wiadomo, czy macytentan przenika do mleka kobiecego. U szczurów macytentan i jego metabolity przenikają do mleka w trakcie laktacji. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Po leczeniu macytentanem u samców zwierząt obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych. Znaczenie tej obserwacji w odniesieniu do ludzi jest nieznane, ale nie można wykluczyć pogorszenia spermatogenezy.
Opsumit - efekty uboczne
Bardzo często: zapalenie błon śluzowych nosa i gardła, zapalenie oskrzeli, anemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, ból głowy, obrzęk w miejscu podania, zatrzymanie płynów. Często: zapalenie gardła, grypa, infekcje dróg moczowych, leukopenia, trombocytopenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, niedociśnienie, obrzęk błony śluzowej nosa. Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka). W podwójnie zaślepionym badaniu u pacjentów z PAH aktywność aminotransferaz (AlAT/AspAT) >3 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 3,4% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg i u 4,5% przyjmujących placebo. Aktywność aminotransferaz >5 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 2,5% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg, w porównaniu z 2% u pacjentów przyjmujących placebo. W podwójnie zaślepionym badaniu u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie stężenia hemoglobiny średnio o 1 g/dl w porównaniu z placebo. Zmniejszone stężenia hemoglobiny w odniesieniu do stężenia wyjściowego do poniżej 10 g/dl, odnotowano u 8,7% pacjentów leczonych macytentanem w dawce 10 mg i u 3,4% pacjentów przyjmujących placebo. W podwójnie zaślepionym badaniu u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby leukocytów w odniesieniu do liczby wyjściowej średnio o 0,7 x 109/l, w porównaniu z brakiem zmian u pacjentów przyjmujących placebo. W podwójnie zaślepionym badaniu u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby płytek krwi w odniesieniu do liczby wyjściowej średnio o 17 x 109/l, w porównaniu ze zmniejszeniem ich liczby średnio o 11 x 109/l u pacjentów przyjmujących placebo.
Opsumit - interakcje
Macytentan i jego aktywny metabolit nie mają istotnego klinicznie działania hamującego lub stymulującego enzymy cytochromu P450. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami transporterów wychwytu wątrobowego lub nerkowego, w tym polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3). Macytentan i jego aktywny metabolit nie są istotnymi substratami OATP1B1 i OATP1B3, ale dostają się do wątroby w drodze biernej dyfuzji. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami pomp wątrobowych lub nerkowych, w tym białka oporności wielolekowej (P-gp, MDR-1) oraz transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (MATE1 i MATE2-K). Macytentan nie jest substratem dla P-gp/MDR-1. W klinicznie istotnych stężeniach macytentan i jego aktywny metabolit nie reagują z białkami zaangażowanymi w wątrobowy transport soli kwasów żółciowych, tj. z pompą eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP) oraz z polipeptydem kotransportującym sód/taurocholan (NTCP). Należy unikać stosowania macytentanu w skojarzeniu z silnymi induktoram CYP3A4 (np. ryfampicyną), ze względu na zmniejszoną skuteczność macytentanu. Należy zachować ostrożność podczas podawania macytentanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A (np. ketokonazolem), ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu zmniejszała się o 26%. W obecności flukonazolu w dawce 400 mg na dobę, umiarkowanego podwójnego inhibitora aktywności CYP3A4 i CYP2C9, ekspozycja na macytentan może zwiększyć się ok. 3,8-krotnie w oparciu o modelowanie PBPK. Nie stwierdzono jednak istotnej klinicznie zmiany w ekspozycji na aktywny metabolit macytentanu. Należy wziąć pod uwagę niepewność takiego modelowania. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazol i amiodaron). Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno z umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil), jak i umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna). Macytentan podawany w wielokrotnych 10 mg dawkach raz na dobę, nie miał wpływu na działanie S-warfaryny (substratu CYP2C9) lub R-warfaryny (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 25 mg. Farmakodynamiczny wpływ warfaryny na INR nie ulegał zmianie pod wpływem macytentanu. Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu nie ulegała zmianie pod wpływem warfaryny. W kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z PAH, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania macytentanu w skojarzeniu z syldenafilem. Jednoczesne podawanie z cyklosporyną A inhibitora CYP3A4 i OATP, w dawce 100 mg 1 razy a dobę, nie zmieniało ekspozycji na macytentan w stanie stacjonarnym i jego aktywny metabolit, w klinicznie istotnym zakresie. Macytentan podawany w dawce 10 mg raz na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego (1 mg noretisteronu i 35 μg etynyloestradiolu). Macytentan w dawce 10 mg podawanej raz na dobę nie wpływał na farmakokinetykę leku będącego substratem BCRP (riocyguat 1 mg; rozuwastatyna 10 mg).
Opsumit - dawkowanie
Doustnie. Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH. Dorośli: 10 mg raz na dobę. W razie pominięcia tabletki, należy przyjąć pominiętą tabletkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej, zaplanowanej porze. W przypadku pominięcia dawki nie należy przyjmować 2 dawek jednocześnie. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów >65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów >75 lat należy zachować ostrożność. Nie wolno rozpoczynać leczenia macytentanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub klinicznie znaczącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz (>3 razy większym niż wartość górnej granicy normy). Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania preparatu u pacjentów dializowanych. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności macytentanu u dzieci. Sposób podawania. Lek należy przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej godzinie. Tabletek nie wolno łamać ani kruszyć, należy połykać je w całości, popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku.
Opsumit - uwagi
Preparat może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych macytentanu (np. bóle głowy, niedociśnienie).
