Znajdź chorobę

Zespół Turnera

Zespół Turnera jest chorobą genetyczną kobiet, której przyczyną jest brak jednego chromosomu X. Występuje wiele objawów choroby, są to między innymi: zaburzenia wzrostu, wady układu rozrodczego, płetwiasta szyja. Choroba jest nieuleczalna, można jedynie leczyć jej objawy, a kobiety dotknięte chorobą nie wskazują objawów upośledzenia umysłowego.

Zespół Turnera – co to jest?

Zespół Turnera należy do grupy chorób genetycznych wywołanych aberracjami chromosomów płci. Choroba dotyczy tylko kobiet. Częstość zespołu Turnera wśród żywo urodzonych noworodków płci żeńskiej wynosi 1 na 3000. Szacuje się, iż w Polsce rocznie rodzi się 100 dziewczynek z zespołem Turnera. Znaczny odsetek płodów obarczonych zespołem ulega samoistnym poronieniom – z danych klinicznych wynika, iż 7% wszystkich poronionych płodów to płody z zespołem Turnera.

Ze względu na obecność wielu typów zespołu Turnera, identyfikacja i rozpoznanie choroby mogą być utrudnione. Zdarza się, iż diagnoza jest stawiana w momencie stwierdzenia zaburzeń wzrostu u małych dziewczynek, czy w przypadku diagnozowania problemów z uzyskaniem dojrzałości płciowej w późniejszym okresie. W chwili obecnej wyróżnia się kilka cech charakterystycznych zespołu (możliwych do stwierdzenia w różnym okresie rozwoju).

Zespół Turnera – przyczyny

Główna przyczyną zespołu Turnera jest monosomia (utrata jednego z dwóch chromosomów wybranej pary) chromosomów płci, a konkretnie monosomia chromosomu X (stąd też zespół Turnera występuje tylko u dziewczynek/kobiet). W przypadku zespołu Turnera kariotyp 45,X0 występuje najczęściej i stanowi 60% wszystkich przypadków. Częste są również kariotypy mozaikowe (w organizmie chorego istnieją populacje komórek o różnym kariotypie) takie jak 45,X0/46,XX – u około 20% chorych. Kolejną możliwością jest wystąpienie izochromosomu ramienia długiego chromosomu X – 46,X,i(Xq) – oznacza to, iż chromosom X zbudowany jest z dwóch identycznych ramion długich (prawidłowy chromosom posiada ramię długie „q” i krótkie „p”).

Kolejną przyczyną wystąpienia zespołu Turnera jest kariotyp mozaikowy (około 7%) 45,X0/46,XX/47,XXX oraz 45,X0/47,XX. U podłoża zespołu mogą też leżeć mikrodelecje fragmentów chromosomu X oraz obecność kolistego chromosomu X, oraz mozaikowatość 45,X/46,XY (1-2% przypadków).Tak duża rozpiętość w występujących kariotypach wynika z faktu, iż chromosomy płci nie są „niezbędne” do życia – ich obecność determinuje jedynie właściwe rozwinięcie się i determinację płci. Należy też pamiętać, iż u każdej zdrowej kobiety jeden z chromosomów X zawsze jest losowo „wyłączany” – jednym słowem: tylko jeden chromosom jest w pełni aktywny. Badania kliniczne dowodzą, iż w przypadku ponad 80% dziewczynek z zespołem Turnera chromosom płci znajdujący się w komórkach pochodzi od matki – oznacza to, że zgubienie drugiego chromosomu X miało miejsce w trakcie spermatogenezy (wytwarzaniu i produkcji męskich komórek rozrodczych).

Jak wspomniano wcześniej identyfikacja zespołu Turnera w okresie pre- i postnatalnym może być znacznie utrudniona.

Zespół Turnera – czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka zespołu Turnera nie są dokładnie poznane (praktycznie w literaturze nie ma doniesień na ten temat). W przeciwieństwie do trisomii autosomów np. chromosomów 21 pary, wiek matki jest bez znaczenia. Wystąpienie zespołu Turnera we wcześniejszych ciążach, również nie powoduje wzrostu ryzyka choroby przy kolejnych ciążach. Wyniki badań sugerują, iż w ponad 80% przypadków przyczyną wystąpienia zespołu było zapłodnienie prawidłowej komórki jajowej przez plemnik pozbawiony chromosomu płci.

Zespół Turnera - ciąża

W przypadku ciąży z podejrzeniem zespołu Turnera wizyta u lekarza specjalisty ma charakter informacyjny – celem takiej wizyty jest przygotowanie przyszłych rodziców oraz dokładna informacja. Lekarz powinien wyjaśnić dokładnie na czym polega choroba oraz przygotować przyszłych rodziców na przyjście chorego dziecka. W trakcie takiej wizyty trudna jest jeszcze do przewidzenia ścieżka terapeutyczna dziecka (jak wspomniano wcześniej determinowana jest stanem zdrowia małego pacjenta), jednakże można poczynić pierwsze plany i uzmysłowić rodzicom potrzebę ciągłej kontroli.

Dokładne badania naukowe pozwoliły na powiązanie konkretnych genów z występowaniem poszczególnych zaburzeń w zespole Turnera (jest to o tyle istotne, iż w trakcie badań molekularnych można prognostycznie stwierdzić z jakimi zaburzeniami może się chora osoba zmagać w późniejszym okresie życia). Poniżej wymieniono poszczególne geny oraz skutki ich niewłaściwego działania w przypadku zespołu Turnera.

ODG2 – ovarian dysgenesis 2 - nieprawidłowy rozwój gonad

BMP15 – bone morphogenetic protein 15 - nieprawidłowy rozwój gonad

SHOX – short stature homeobox - niskorosłość i wady kończyn (zniekształcenia kłykci przyśrodkowych, deformacja Madelunga, koślawość łokci)

STS - ograniczenie zdolności neurokognitywnych

VSPA – visuospatial/perceptual abilities gene - ograniczenie zdolności neurokognitywnych

ODG2 – ovarian dysgenesis, hypergonadotropic, X linked - nieprawidłowy rozwój gonad

SOX3 – sex determining box 3 gene - nieprawidłowy rozwój gonad

GBY – gonadoblastoma locus on the Y chromosome - nowotworzenie w dysgenetycznych gonadach (gonadoblastoma)

PHOG – pseudoautosomal homeobox-containing osteogenic gene - niskorosłość i wady kończyn
(zniekształcenia kłykci przyśrodkowych, deformacja Madelunga, koślawość łokci)

putative lymphogenic gene - rozwój obrzęków limfatycznych i płetwistości szyi

Zespół Turnera – objawy

Kobiety cierpiące na zespół Turnera nie wykazują upośledzenia umysłowego (średni iloraz inteligencji mieści się w granicach średniej populacyjnej). Częściej może wystąpić dysleksja oraz problemy z nauką przedmiotów ścisłych.

Osoby cierpiące na zespół Turnera nie wykazują skrócenia czasu przeżycia. Średnia przeżywalności nie odbiega od średniej dla zdrowej populacji.

Objawy prenatalne

W trakcie badania ultrasonograficznego można stwierdzić obecność cech u płodu, predysponujących do podejrzenia zespołu Turnera. Płody z zespołem Turnera charakteryzują się:

  • obecnością torbieli pęcherzykowej okolicy szyjnej,
  • możliwym obrzękiem płodu powodowanym zatrzymywaniem płynów,
  • występującym zwężeniem aorty,
  • nerkami o podkowiastym kształcie.

Objawy postnatalne

Nasilenie objawów zespołu Turnera zależy od typy choroby tj. od stopnia i rodzaju zmian genetycznych. Jak wspomniano wcześniej rozpoznanie choroby może być utrudnione i pierwsze niepokojące objawy, sugerujące wystąpienie jednostki klinicznej możliwe są do zaobserwowania w późniejszym niż noworodkowym czy niemowlęcym okresie. Na objawy klasycznego zespołu Turnera (u pacjentek z kariotypem 45,X0) składają się następujące czynniki:

  • zaburzenia wzrastania,
  • specyficzny fenotyp morfologiczny,
  • różne wady narządów wewnętrznych,
  • pierwotna niewydolność jajników,
  • specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania.

Zaburzenia wzrastania

Waga i wzrost urodzeniowe mogą być nieznacznie niższe od średnich. Zaburzenia wzrostu można już zauważyć w połowie drugiego roku życia (wzrost jest wolniejszy – nie obserwuje się skoku pokwitaniowego). Zakończenie rozwoju kośćca jest opóźnione – kończy się w okolicach 21 roku życia. Średnia wzrostu dorosłej kobiety wynosi około 145 cm (średnia dla zdrowych kobiet jest o 20 cm większa). Zaburzone są również proporcje ciała – budowa ciała jest krępa, szyja i kończyny dolne są skrócone.

Fenotyp morfologiczny

Noworodki z zespołem Turnera mają charakterystyczne obrzęki limfatyczne grzbietów rąk i stóp.
Twarz i głowa charakteryzuje się:

  • wysokim czołem,
  • szeroką nasadą nosa,
  • szerokimi szparami powiekowymi,
  • hiperteloryzmem oczu,
  • zmarszczką nakątną,
  • nisko osadzonymi, zrotowanymi ku tyłowi, odstającymi uszami,
  • bujnymi rzęsami i brwiami,
  • niskoosadzoną tylną linią włosów.

Występuje też charakterystyczna płetwiastość szyi (szyja sfinksa) – fałd skórny rozpostarty pomiędzy wyrostkiem sutkowatym kości klinowej a wyrostkiem kruczym łopatki.

Inne cechy dymorficzne to:

  • wspomniane wcześniej niski wzrost i krępa budowa ciała,
  • krótka płetwiasta szyja,
  • koślawość łokci,
  • klatka piersiowa szeroka, uwypuklona na boki,
  • bardzo małe brodawki sutkowe, z reguły blade i szeroko rozstawione,
  • brak rozwoju piersi,
  • liczne zmiany barwnikowe na skórze szyi i piersi,
  • zewnętrzne narządy płciowe niedorozwinięte,
  • skąpe owłosienie pachwin i okolic intymnych.

Wady narządów wewnętrznych

U chorych na zespół Turnera może z reguły występować tylko część z wymienionych poniżej anomalii:

  • wady układu sercowo naczyniowego,
  • zwężenie łuku aorty,
  • ubytki w przegrodzie międzykomorowej lub miedzyprzedsionkowej,
  • skrócenie IV kości śródręcza (objaw Archibalda),
  • obecność wypustek kostnych na kłykciach piszczeli (objaw Kosowicza),
  • zmiany w kościach czaszki,
  • wady zgryzu,
  • hipoplastyczne siekacze,
  • gotyckie podniebienie,
  • szeroka żuchwa,
  • podkowiaste nerki,
  • podwójne nerki i elementy układu moczowego,
  • podwójne tętnice nerkowe,
  • torbielowatość nerek,
  • mała, spłaszczona macica.

Zmiany w budowie i funkcji narządów wewnętrznych powodują, iż kobiety z zespołem Turnera zapadają częściej na takie schorzenia jak:

Pierwotna niewydolność jajników

W zespole Turnera dochodzi do hipoplazji jajników, co jest bezpośrednim wynikiem zaburzeń dojrzewania płciowego. W miejscu jajników stwierdza się obecność dysfunkcyjnych tworów łącznotkankowych (szczątkowe, dysfunkcyjne gonady). Problemy wynikające z zaburzeń okresu dojrzewania prowadzą do braku miesiączki i bezpłodności pierwotnej.

Zespół Turnera – pierwsza wizyta u lekarza

W przypadku podejrzenia zespołu Turnera tuż po porodzie lub we wczesnym okresie dziecięcym wizyta u specjalisty pediatry ma na celu przygotowanie dokładnego algorytmu diagnostyczno-terapeutycznego. W przypadku wczesnej diagnozy (w okresie noworodkowym czy niemowlęcym) dziecko powinno zostać skierowane na badania cytogenetyczne w celu ostatecznej weryfikacji jednostki. Niezbędne jest przeprowadzenie dokładnych badań fizykalnych z badaniami antropometrycznymi włącznie (pomiary parametrów ciała). Jeżeli istnieje potrzeba, pacjentka powinna zostać skierowana na badania USG pod kątem detekcji zmian rozwojowych narządów wewnętrznych (ze szczególnym uwzględnieniem układu płciowo-moczowego), badanie serca i układu krążenia, badania laryngologiczne i okulistyczne. Ze względu na charakter choroby i objawy, w późniejszym wielu w interesie dziecka leży jak najszybsze objęcie opieką lekarską przez specjalistę w poradni endokrynologicznej. W trakcie pierwszej, jak i kolejnych wizyt, niezwykle istotne jest uświadomienie rodzicom potrzeby stałych wizyt kontrolnych u specjalisty (do 21-22 roku życia pacjentka powinna pozostawać w ciągłym kontakcie z endokrynologiem).

Zespół Turnera - badania

Jedynym badaniem w pełni potwierdzającym zespół Turnera jest analiza kariotypu. Badanie można wykonać w okresie pre- i postnatalnym. Pragnę nadmienić, iż w przypadku wystąpienia zespołu u dziecka, badanie cytogenetyczne kariotypu rodziców nie jest konieczne (jakiekolwiek zmiany w strukturze chromosomów płci przeważnie prowadzą do bezpłodności). Osoby posiadające potomstwo nie są nosicielami rearanżacji chromosomowych chromosomów płci.

Badanie w okresie prenatalnym

W okresie prenatalnym diagnostyka zespołu Turnera oparta jest na badaniach dwóch rodzajów: nieinwazyjnych i inwazyjnych. W przypadku badań nieinwazyjnych mamy do czynienia z badaniem ultrasonograficznym płodu oraz testem potrójnym wykonywanym z materiału pobranego od matki. Badanie typu USG jest badaniem obrazowym. Pozwala na ocenę stanu i rozwoju płodu. W przypadku podejrzenia zespołu Turnera płód charakteryzuje się:

  • obecnością torbieli pęcherzykowej okolicy szyjnej,
  • możliwym obrzękiem powodowanym zatrzymywaniem płynów,
  • występującym zwężeniem aorty,
  • nerkami o podkowiastym kształcie.

Test potrójny oparty jest na analizie poziomów stężeń hCG (ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej), nieskonfigurowanego estriolu i alfa-fetproteiny.

Jak wspomniano wcześniej ostatecznym potwierdzeniem choroby u płodu jest wykonanie badania kariotypu. W tym przypadku konieczne jest wykonanie badań inwazyjnych, takich jak amniopunkcja czy biopsja kosmówki – są to jedyne sposoby pozyskania komórek płodu. Biopsję kosmówki dokonuje się na drodze przezbrzusznej lub przezszyjkowej pod kontrolą ultrasonograficzną. Amniopunkcja polega na przezskórnym pobraniu płynu owodniowego przy użyciu cienkiej igły, pod kontrolą ultrasonograficzną.

W przypadku badan inwazyjnych istnieje ryzyko powikłań (poronienia w około 0,5-1% przypadków wynikających z uszkodzenia płodu, możliwe krwawienia lub ryzyko immunizacji, gdy matka nie posiada czynnika Rh). Pozyskany materiał komórkowy płodu jest analizowany pod względem cytogenetycznym. W pierwszej kolejności wykonuje się badania FISH – bezpośredniej fluorescencji, w celu detekcji ewentualnych zmian liczbowych chromosomów 13, 18, 21 pary oraz chromosomów płci. W dalszej kolejności wykonuje się całościową analizę kariotypu w celu detekcji ewentualnych translokacji zrównoważonych. Komplet wyników (ze względu na wiadome ograniczenia czasowe) powinien trafić do pacjenta (matki) nie później niż po dwóch tygodniach od pobrania materiału do badań. W przypadku badań prenatalnych utrudnione może być wykluczenie obecności mozaikowatości u płodu. Badania weryfikujące (ponowna analiza kariotypu) powinny być wykonane już po porodzie.

Badania w okresie postnatalnym

W przypadku stwierdzenia bądź podejrzenia u dziecka zespołu Turnera koniecznym jest wykonanie badań cytogenetycznych kariotypu. W takim przypadku od dziecka pobiera się krew i jeżeli zachodzi podejrzenie mozaikowatości, niewielki wycinek skóry – wielkości pestki dyni (analiza kariotypu komórek z dwóch tkanek ostatecznie weryfikuje obecność mozaiki). Poza dokładną analizą przy użyciu klasycznych metod cytogenetycznych, takich jak barwienie chromosomów metodą GTG, możliwa jest też analiza zmian punktowych chromosomów X przy użyciu wcelowanych sond malujących (badanie to ułatwia detekcję konkretnych genów i ewentualną prognostykę problemów, z jakimi pacjentka będzie musiała się zmierzyć w przyszłości). Komplet wyników badań powinien trafić do pacjentki nie później niż po sześciu tygodniach od momentu pobrania materiału.

Zespół Turnera - przykładowe wyniki badań

Przykładowe wyniki badań cytogenetycznych kariotypu, wskazujące zespół Turnera

45,X – monosomia chromosomu X

46,X,i(Xq) – obecność izochromosomu X

45,X/46,XX – mozaicyzm

45,X/46,XX/47,XXX – mozaicyzm z jednoczesną monosomią i trisomią chromosomów X

46, X, r(X) – obecność kolistego chromosomu X

46, X, del(X) – częściowa delecja jednego z chromosomów X (delecje mogą dotyczyć niewielkich fragmentów chromosomów, bądź całych ramion)

45,X/46,XY – mozaikowatość z obecnością linii komórek z chromosomem Y

Zespół Turnera - leczenie

Leczenie przyczynowe zespołu Turnera, tak jak każdej choroby o podłożu genetycznych, jest niemożliwe. Jednakże wczesne podjęcie leczenia objawowego znacznie poprawia jakość życia pacjentek. Leczenie objawowe zespołu Turnera oparte jest na trzech podstawowych etapach: 

  1. Detekcją zmian w budowie narządów wewnętrznych i ich ewentualną chirurgiczną korektą (niezwykle istotne zwłaszcza w przypadku wad układu krążenia i układu moczowego). Wiele pacjentek poddaje się również zabiegom chirurgii plastycznej – w celu usunięcia charakterystycznej płetwiastości szyi.
  2. Leczeniem niskorosłości hormonem wzrostu. Leczenie niskorosłości przez podawanie hormonu wzrostu należy rozpocząć, gdy wartości wzrostu pacjentki znajdą się poniżej 5 percentyla na siatce centylowej dla zdrowej populacji. Leczenie powinien prowadzić endokrynolog dziecięcy – nie ma ustalonej granicy wiekowej, od której leczenie należy rozpocząć. Decyzję taka podejmuje lekarz. Leczenie przy użyciu hormonu wzrostu oraz przy indukowaniu dojrzewania płciowego jest refundowane.
  3. Hormonalne indukowanie dojrzewania. Indukcję dojrzewania płciowego należy wprowadzić uwzględniając wiek samej pacjentki oraz średnią wieku, w jakim kobiety z jej rodziny wchodziły w okres pokwitania. Terapię estrogenową należy odpowiednio skorelować z terapią hormonem wzrostu (estradiol powoduje wyhamowanie wzrostu kości długich). W celu wywołania i ustalenia cyklów miesięcznych pacjentkom, po roku terapii estrogenowej, podaje się hormon ciałka żółtego. Podjęte leczenie hormonalne ma na celu nie tylko wprowadzenie organizmu pacjentki w okres dojrzewania, jednocześnie zmniejsza ryzyko wystąpienia takich chorób, jak otyłość, cukrzyca typu II czy nowotwory złośliwe jelita grubego.

Dodatkowym aspektem leczenia zespołu Turnera jest wspomaganie rozrodu. Część pacjentek decyduje się na posiadanie dzieci drogą rozrodu wspomaganego – z wykorzystaniem komórek jajowych pochodzących od dawczyń.

Zespół Turnera - zalecenia

Spektrum objawów zespołu Turnera jest bardzo szerokie. Pacjentki w zależności od wieku i stanu powinny być pod stałą kontrolą specjalistyczną.

Poniżej wymieniono podstawowe zasady i wskazania, do jakich chore muszą się dostosować:

  • echokardiografia i badanie kardiologiczne, powtarzane co 3-5 lat od momentu postawienia diagnozy, pomiar ciśnienia tętniczego przynajmniej raz w roku,
  • testy czynnościowe tarczycy, w okresie pokwitania i po osiągnięciu dorosłości: poziom TSH oraz całkowitego i wolnego T4,
  • okresowe badanie audiologiczne,
  • okresowe badanie okulistyczne,
  • badanie poziomu lipidów w osoczu w życiu dorosłym,
  • testy czynnościowe wątroby w życiu dorosłym,
  • badanie w kierunku cukrzycy typu II, w zależności od stanu pacjentki,
  • okresowe testy czynnościowe jajników,
  • badanie wskaźników wzrostu, do osiągnięcia ostatecznej wysokości ciała,
  • ocena rozwoju psychoruchowego od postawienia diagnozy i ocena zdrowia psychicznego w życiu dorosłym,
  • kontrola masy ciała,
  • u chorych z kariotypem wykazującym obecność fragmentu chromosomu Y, w celu uniknięcia ryzyka rozwoju rozrodczaka zarodkowego, zalecana jest całkowita gonadektomia.

Zespół Turnera – domowe sposoby leczenia

Terapia leczenia domowego powinna być oparta na zaleceniach lekarza. Duża samokontrola pacjentki i jej najbliższego otoczenia „zaowocują” normalnym życiem, bez piętna choroby. Kobiety z zespołem Turnera, objęte leczeniem, są w stanie normalnie funkcjonować – spełniać się zawodowo i rodzinnie.

Ponieważ kobiety chore na zespół Turnera nie wykazują upośledzenia umysłowego, decyzje lekarza zawsze powinny zostać z nimi przedyskutowane. O ile badania i zabiegi obejmujące wczesny etap dzieciństwa są niezbędne, a pacjentka nie jest zdolna jeszcze do podejmowania decyzji – o tyle w późniejszym okresie życia kobieta ma prawo do decydowaniu o sposobie terapii (oczywiście w granicach zdrowego rozsądku). Ustalanie harmonogramu badań i wizyt kontrolnych powinno być dostosowane do potrzeb, ale również oczekiwań pacjentki. W sytuacjach wyjątkowych np. decyzji o braku zgody na pewne zabiegi jak gonadektomia, lekarz powinien przedstawić pacjentce skalę ryzyka wystąpienia powikłań, jak również ustalić szereg diagnostyczny umożliwiający wczesną detekcję ewentualnych nieprawidłowości.

Zespół Turnera - zapobieganie

W chwili obecnej nie istnieją żadne sposoby zapobiegania wystąpienia zespołu Turnera u dziecka. Wystąpienie choroby we wcześniejszej ciąży również nie wpływa na zwiększenie ryzyka wystąpienia jednostki w kolejnej ciąży.

Bibliografia

  • Drewa G., Ferenc T.,Podstawy genetyki dla studentów i lekarzy wyd.II,Urban&Partner,Wrocław, 2003
  • Passarge E.,Genetyka- ilustrowany przewodnik,Wydawnictwo Lekarskie PZWL,Warszawa,2001
  • Connor M.,Podstawy genetyki klinicznej,Wydawnictwo Lekarskie PZWL,Warszawa,1998
  • Chen H.,Atlas of genetic diagnosis and counseling,Humana Press,Totowa, New Jersey