Zespół Marfana - objawy, leczenie, test

Zespół Marfana (ang. Marfan syndrome, MFS) należy do monogenowych chorób genetycznych tkanki łącznej. Częstość zespołu Marfana wynosi w przybliżeniu 1 na 5000 żywych urodzeń - nie stwierdza się różnicowania częstości występowania w zależności od płci. Etiopatogeneza MFS związana jest z niedoborem białka fibriliny 1 (lub według niektórych opracowań obecnością nieprawidłowej formy białka) w macierzy zewnątrzkomórkowej. Prawidłowa struktura i budowa białek strukturalnych zapewnia stabilność oraz wytrzymałość mechaniczną tkanki łącznej oraz innych struktur bezpośrednio z nią powiązanych np. zastawek sercowych czy ścięgien.

W genetyce klinicznej można spotkać również określenia zespołów marfanopodobnych – są to jednostki kliniczne związane również z zaburzeniem w strukturze i funkcji białek strukturalnych macierzy zewnątrzkomórkowej, jednak patogeneza tych zespołów związana jest z innymi białkami np. fibriliną.

Reklama

Zespół Marfana - co to jest?

Zespół Marfana wywołany jest zaburzeniem sekwencji jednego genu FBN1. Pojedyncze mutacje prowadzą do zaburzeń ekspresji, a tym samym do spadku poziomu prawidłowego białka – fibriliny 1. Opisanych mutacji genu FBN1 jest już ponad 200 i praktycznie u każdego pacjenta mamy do czynienia z inną mutacją, różnym stopniem ekspresji właściwego genu, a tym samym różnego obrazu klinicznego.

Wszystkie objawy MFS są jednak wynikiem zaburzenia ilości fibriliny 1 w macierzy zewnątrzkomórkowej tkanki łącznej. Nieprawidłowy skład biochemiczny (znaczny spadek poziomu białka strukturalnego) powoduje, iż wiele struktur i układów wykazuje zwiększoną podatność na przeciążenia mechaniczne, a tym samym zmiejszoną wytrzymałość. Zmiany występujące w zespole Marfana można określić mianem sekwencji (obecność jednej zmiany pociąga za sobą kolejną).

Reklama

Zespół Marfana - przyczyny

Wystąpienie zespołu Marfana w 75% spowodowane jest odziedziczeniem zmutowanego genu od jednego z rodziców – w chwili obecnej jest to jedyny znany czynnik ryzyka. W przypadku stwierdzenia mutacji u jednego z rodziców szanse na przekazanie wadliwego genu potomstwu wynoszą 50% (tyleż samo wynosi prawdopodobieństwo wystąpienia choroby u dziecka).

U około 25% pacjentów zmiana ma charakter de novo, jednakże poznanie etiologii w takim przypadku jest bardzo trudne – zważywszy na liczbę możliwych wariantów jest wręcz niemożliwe. W takich przypadkach można jedynie sugerować, na zasadzie analogii do innych zespołów, udział czynników endogennych w procesie patogenezy. Za jeden z nich można podać zaburzenia procesów replikacji i naprawy DNA.

Reklama

Zespół Marfana - objawy

Zespół Marfana charakteryzuje się ogromną mnogością objawów klinicznych, niestety z bardzo różnym stopniem manifestacji w fenotypie (co niejednokrotnie utrudnia postawienie dokładnej diagnozy, a chorzy mogą przez większą cześć życia pozostać nieświadomi obecności zespołu). MFS określany jest bardzo często jako zespół zmian powiązanych narządu wzroku, układu sercowo-naczyniowego oraz układu kostnego, gdyż ze strony tych układów/narządów chorzy z zespołem Marfana odczuwają dolegliwości.

Przy ostrych objawach cechy kliniczne widoczne są już u noworodków:

• dzieci rodzą się smuklejsze (może to wynikać ze zmniejszonej masy mięśniowej), chociaż masa urodzeniowa nie musi być niższa niż przeciętna;
• występuje niewłaściwe napięcie mięśniowe związane z osłabieniem mięśni;
• średnia długość ciała noworodka jest większa o około 3,5 do 5 cm niż średnia populacyjna (dlatego można odnieść wrażenie, iż noworodki są smuklejsze niż ich zdrowi rówieśnicy);
• mogą wystąpić asymetrie w długości i proporcji kończyn, jak i całej połowy ciała;
• w badaniach echo kardiologicznych można stwierdzić dodatkowe szmery w sercu, co jest spowodowane niedomykaniem się zastawek;
• nieprawidłowości w budowie struktur oka.

Niejednokrotnie zdarza się, iż pierwsze zauważalne i niepokojące symptomy pojawiają się w okresie intensywnego wzrostu organizmu (okres pokwitania). Diagnostyka różnicowa pozwala na postawienie właściwej diagnozy i wykluczenie innych przyczyn nadmiernego wzrostu.

Poniżej wymieniono główne objawy MFS mogące manifestować się w okresie dojrzewania i w życiu dorosłym (uwzględniono również niektóre zaburzenia w budowie gałki ocznej o charterze zmian wrodzonych):

• nadmierny wzrost kości długich kończyn oraz paliczków palcowych, co w efekcie prowadzi do ponadprzeciętnego wzrostu (średnia dla kobiet wynosi 180 cm dla mężczyzn ponad 190 cm);
• zaburzone proporcje długości kończyn do długości tułowia;
• zaburzona proporcja rozpiętości kończyn górnych do długości całego ciała (współczynnik powyżej 1,05);
• długa, smukła czaszka – możliwe nieznaczne zwężenie lub wydłużenie żuchwy, co może prowadzić do częstszych problemów ortodontycznych i stomatologicznych;
• charakterystyczna klatka piersiowa (szewska, kogucia) z wklęsłym mostkiem, wypukłymi żebrami. Klatka piersiowa może być spłaszczona, poszerzona. Ucisk klatki piersiowej (żeber oraz mostka) na narządy zlokalizowane bezpośrednio pod nimi (głównie serce i płuca) prowadzi do takich patologii jak: niewydolność mięśnia sercowego oraz jego obkurczenie w stosunku do masy i wielkości ciała, zmniejszenie pojemności życiowej płuc oraz częstych stanów zapalnych płuc i oskrzeli. Dysfunkcje obu narządów powodują, iż chorzy bardzo często i łatwo męczą się, co może utrudniać prowadzenie bardziej aktywnego trybu życia;
• wąskie plecy;
• skrzywienie kręgosłupa wynikające z nieprawidłowości w budowie szybkorosnącego kośćca lub osłabienia mięśni grzbietu;
• arachnodaktylia;
• koślawość kolan;
• płaskostopie;
• wiotkość stawów, co bardzo często prowadzi do stanów zapalnych i zwyrodnień - osłabione stawy (zwłaszcza kolanowe) nie są w stanie utrzymać ciężaru ciała i/lub wytrzymywać przeciążeń w czasie wykonywania niektórych ruchów;
• wrodzony brak soczewek - bardzo rzadkie;
• szczelina soczewki;
• obustronne podwichnięcie soczewek– na skutek pęknięcia części więzadełek podtrzymujących soczewkę;
• obustronne zwichnięcie soczewek;
• soczewki kuliste – ich kształt wiąże się ze zmianą włókien;
• zaćma wrodzona;
• zaburzenia źrenic;
• przetrwała błona źreniczna;
• wrodzony brak tęczówki;
• ubytki tęczówki;
• różnobarwność tęczówek;
• niebieskie twardówki;
• rogówka olbrzymia;
• brak rzęs;
• szczelina plamki żółtej;
• wrodzona szczelina tarczy nerwu wzrokowego;
• retinopatia barwnikowa;
• ślepota na barwy – wynika z zaburzonego funkcjonowania znajdujących się w siatkówce czopków;
• oczopląs;
• zez
• krótkowzroczność;
• nadwzroczność
• jaskra
• odklejanie się siatkówki;
• niedomykalność zastawek półksiężycowatych aorty;
• uszkodzenie błony środkowej aorty – prowadzące w większości przypadków do powstania tętniaka – najczęstszej przyczyny zgonu wśród chorych na zespół Marfana;
• rozwarstwienie aorty na dłuższym odcinku.

Jak wspomniano wcześniej nie wszystkie objawy muszą zamanifestować się u pacjenta. Różny stopień ekspresji/penetracji zmutowanego genu, jak również genu o właściwej sekwencji, dają mniej lub bardziej zaostrzone objawy kliniczne.

Zespół Marfana - dziedziczenie

Zespół Marfana wywołany jest zmianą w strukturze jednego genu (FBN1 zlokalizowanego na chromosomie 15q21) kodującego białko strukturalne firbrillinę 1. Zmiana genetyczna dziedziczy się w sposób autosomalny, dominujący. Zmiany w genie FBN1 przeważnie mają charakter zmian punktowych. Do dnia dzisiejszego opisano ponad 200 różnych mutacji genu FBN1 w przypadkach zespołu Marfana. Zmiana w 75% jest dziedziczona po jednym z rodziców, w pozostałych przypadkach jest to zmiana typu de novo.

Początek treści sponsorowanej

Każdy z nas może być posiadaczem zmutowanych genów odpowiedzialnych za niektóre warianty chorób dziedzicznych. Zaawansowane testy DNA wykrywają nosicielstwo wybranych chorób genetycznych, co jest nieocenione dla planowania rodziny i przyszłości swoich dzieci. Wczesna świadomość o posiadaniu dziedzicznych obciążeń, pozwala na odpowiednie przygotowanie i zminimalizowanie ryzyka przekazania chorób potomstwu. ​​Sprawdź tutaj, jakie choroby są poddawane analizie. 

Reklama

Zespół Marfana - jaki lekarz?

Mali pacjenci z podejrzeniem zespołu Marfana trafiają najczęściej do pediatry, gdzie ten wraz z:

• kardiologiem,
• okulistą,
• ewentualnie genetykiem klinicznym

dokonują pierwszej diagnozy. Wystąpienie ostrych objawów już u małych dzieci powoduje potrzebę interwencji:

• kardiochirurgicznej,
• okulistycznej.

W przypadku potwierdzenia diagnozy konieczny jest stały monitoring pacjenta (zwłaszcza kardiologiczny) (należy pamiętać, iż do najczęstszych przyczyn zgonu u pacjentów z zespołem Marfana dochodzi w wyniku pęknięć ściany łuku aorty). Postępowanie jest podobne również w przypadku dzieci starszych (w okresie pokwitania), u których stwierdzono symptomy mogące sugerować obecność MFS.

W przypadku tej grupy pacjentów konieczną może okazać się również wizyta u:

• endokrynologa,
• neurologa

– w przypadkach nagłego skoku wzrostu należy wykluczyć zmiany nowotworowe i strukturalne budowy przysadki – narządu dokrewnego odpowiedzialnego za regulację wydzielniczą szlaku hormonu wzrostu.

W przypadku potwierdzenia MFS u dziecka konieczna/możliwa jest również konsultacja genetyczna rodziców. Ponieważ tylko 25% przypadków choroby spowodowanych jest zmianami typu de novo, koniecznym staje się uzmysłowienie rodzicom możliwości przekazania mutacji kolejnym dzieciom.

Reklama

Zespół Marfana - konsultacja genetyczna w ciąży

Również pary, w rodzinach których stwierdzono zespół Marfana lub jedno z przyszłych rodziców jest chore, spodziewające się dziecka powinny dokonać konsultacji genetycznej w okresie pierwszego trymestru ciąży.

Przeprowadzenie:

• badan prenatalnych np. usg genetycznego,
• badań genetycznych i biochemicznych komórek płodu

pozwoli na wcześniejszą diagnozę bądź wykluczenie choroby.

Reklama

Zespół Marfana - powikłania

Zaburzenia tkanki łączne budującej ścięgna mięśniowe oraz struktury stawów powodują, iż struktury te są wiotkie i bardzo podatne na urazy mechaniczne. Pacjenci z zespołem Marfana charakteryzują się smukłą sylwetką oraz zmniejszoną masą mięśniową – dlatego też trening wyczynowy nie przynosi w efekcie przyrostu tkanki mięśniowej, jak ma to miejsce u osób zdrowych (sugeruje się, iż zaburzenia ilości fibriliny 1 powodują dysfunkcje mechanizmów naprawczych komórek mięśniowych, a co za tym idzie - upośledzają proces przyrostu tkanki mięśniowej).

Wiotkie mięśnie są również przyczyną wystąpienia częstszych wad postawy – słabsze mięśnie grzbietu nie są w stanie utrzymać spionizowanej pozycji kręgosłupa. Wystąpienie zmian w obrębie osi ciała może prowadzić do asymetrii poszczególnych części ciała.

Osłabieniu ulęgają nie tylko mięśnie szkieletowe – bardzo często upośledzeniu ulega układ mięśniowy gałki ocznej, w tym aparatu akomodacji. Chorzy bardzo często maja problemy ze wzrokiem, również bardzo częste są patologie związane z przemieszczeniem soczewek.

Osłabione stawy również nie są w stanie wytrzymać każdego nacisku mechanicznego powodowanego ruchem, dlatego też u chorych tak często dochodzi do zwichnięć, stanów zapalnych, a w rezultacie -  zwyrodnień stawów.

Mechaniczne osłabienie zastawek sercowych powoduje, iż krew z przedsionków częściowo wraca do komór serca. Patologie ścian aorty również spowodowane są zmniejszeniem wytrzymałości mechanicznej naczynia na działanie ciśnienia wywołanego przepływającą krwią.

Problemy z krążeniem nie są tylko wynikiem powyższych czynników. Serce osób chorych może być mechanicznie uciskane przez zwężoną klatkę piersiową. Mechaniczny ucisk żeber i mostka powoduje, iż mięsień sercowy nie może dokonać pełnego rozkurczu. W połączeniu z niedomykaniem i wiotkością zastawek efektywność pracy serca spada, w stosunku do rozmiarów całego ciała. Pacjenci nie są zdolni do podjęcia zwiększonego wysiłku, gdyż grozi to dysfunkcją serca. Bardzo często chorzy uskarżają się na problem „wiecznie zimnych palców”, co również jest wynikiem zaburzeń pracy serca oraz systemu krążenia.

Organem, na który również może uciskać szkielet klatki piersiowej, są płuca. Silny ucisk powoduje ograniczenie efektywności pracy płuc nawet o 40-45%. Brak tlenu bardzo często prowadzi u chorych do zadyszki i problemów z oddychaniem. Niewłaściwa wentylacja przyczynia się również do znacznie częstszych stanów zapalnych płuc i oskrzeli.

Zespół Marfana - badania

Diagnostyka zespołu Marfana polega na diagnostyce różnicowej objawów klinicznych – wynika to z różnego stopnia nasilenia objawów, ekspresji genu FBN1 oraz obecności innych zespołów o podobnym podłożu i fenotypie (tzw. zespoły marfanopodobne).

Poniżej wymieniono badania kliniczne oraz laboratoryjne konieczne w procesie diagnostycznych:

• osłuchowa metoda badania serca – pozwala - chociaż nie zawsze - na stwierdzenie nieprawidłowości w pracy serca. Jeżeli lekarz usłyszy szmery w czasie pracy serca (należy pamiętać, iż krew przepływa bezszmerowo), musi ustalić w której fazie skurczu są one słyszalne – pozwala to na określenie, która z zastawek pracuje w sposób nieprawidłowy;
• pomiar ciśnienia krwi (jednorazowo lub z użyciem urządzenia monitorującego 24 godzinny tryb aktywności pacjenta);
• badanie pracy serca z wykorzystaniem aparatury do EKG (zasady są podobne jak w przypadku pomiaru ciśnienia krwi);
• badanie echa serca – badanie struktury serca (może być prowadzone w połączeniu z badaniami przekroju mięśni sercowych), badania te można również wykonywać w trakcie tzw. testów wysiłkowych;
• badania tomograficzne – pozwalają na dokładną analizę budowy i struktury aorty;
• badania okulistyczne takie jak: badanie przedniego odcinka oka z wykorzystaniem lampy szczelinowej – jest to rutynowe badanie pozwalające na ocenę ewentualnych nieprawidłowości powiek lub przedniej części gałki ocznej;
• badanie dna oka;
• pomiar ciśnienia wewnątrzgałkowego;
• OCT – badania pod kątem zmian w siatkówce;
• badanie układu kostnego z wykorzystaniem tomografii komputerowej lub zdjęć rentgenowskich;
• badana pod kątem uwapnienia kośćca (jest to niezwykle istotne w aspekcie zwiększonego ryzyka osteoporozy);
• badania antropometryczne stosunków długości ciała do rozpiętości rąk;
• badania biochemiczne krwi i moczu (poziom elektrolitów, hormonów oraz cukru, poziom TGF B);
• badania genetyczne pod kątem mutacji w genie – jednakże ze względu na utrudnienia diagnostyczne i cenę badania, te stosowane są bardzo rzadko.

Zespół Marfana - leczenie

Leczenie objawów w zespole Marfana można podzielić na działania chirurgiczna oraz terapię rehabilitacyjną – leczenie farmakologiczne polegające na ograniczeniu - wręcz zablokowaniu - działania czynnika TGF B odpowiedzialnego za uszkodzenia ścian naczyń krwionośnych, wciąż pozostaje w fazie eksperymentów naukowych.

Leczenie chirurgiczne skupione jest głównie na interwencji związanej z zaburzeniami pracy serca oraz obecnością patologii ścian aorty. W przypadku serca najczęściej dokonuje się operacji związanych z nieprawidłowa budową i funkcjonowanie zastawek – pozwala to na wyeliminowanie zjawiska cofania krwi w sercu. W przypadku patologii aorty leczenie chirurgiczne związane jest z obecnością tętniaków oraz rozwarstwienia ściany naczynia. Zabiegi te wykonywane są w momencie stwierdzenia patologii np. tętniaka, jednakże nie powodują całkowitego usunięcia zagrożenia. Zastąpienie odcinka naczynia aorty protezą nie zagwarantuje braku podobnych zdarzeń w przyszłości.

Interwencja chirurgiczna może być również konieczna w przypadku korekty klatki piersiowej (zabieg ma na celu zmniejszenie ucisku kośćca na narządy wewnętrzne, jak również charakter estetyczny). Ciężkie wady postawy również mogą spowodować potrzebę korekty chirurgicznej, zwłaszcza kiedy działania rehabilitacyjne nie przynoszą oczekiwanych rezultatów. Wykonywane są również zabiegi chirurgiczne korygujące żuchwę oraz szczękę górną, jednakże w przypadku wystąpienia problemów ortodontycznych częstszym jest stosowanie aparatów korekcyjnych.

Zespół Marfana - rehabilitacja

Proces rehabilitacyjny skierowany jest głównie na układ szkieletowy oraz mięśniowy. Ćwiczenia fizyczne takie jak trening sprawnościowy, wyczynowy oraz pływanie mają zapewnić utrzymanie w miarę normalnego napięcia i siły mięśni szkieletowych. Trening mięśni grzbietu w połączaeniu np. z gorsetami ortopedycznymi w znacznym stopniu pozwala chorym na skuteczną walkę z dolegliwościami. W przypadku stawów możliwe jest stosowanie stabilizatorów.

W przypadku chorób o podłożu genetycznym nie istnieje żadna skuteczna prewencja. Jedynie w przypadku par z obciążonych chorobą rodzin, lub w przypadku wystąpienia choroby u jednego z partnerów, decyzja o dziecku powinna zostać skonsultowana ze specjalistą.

Zespół Marfana - regularne kontrole

Ze względu na rozwój objawów choroby pacjenci zmuszeni są do ciągłego monitowania swojego stanu zdrowia, a zwłaszcza układu sercowo-naczyniowego.

Ze względu na czynniki ryzyka chorzy muszą stale monitorować takie parametry jak:

• ciśnienie i tętno zarówno w stanie spoczynku, jak i wzmożonego wysiłku.

Konieczne są również wizyty okresowe u kardiologa oraz badania specjalistyczne pozwalające na monitorowanie pracy serca, jego zastawek oraz strukturę naczyń wyprowadzających tj. aorty.

Dolegliwości ze strony układu szkieletowego (zwłaszcza kręgosłupa) oraz zwiotczenie mięśni powodują konieczność wprowadzenia stałej rehabilitacji w formie ćwiczeń. Konieczne są również wizyty kontrolne u ortopedy oraz badania pod kątem uwapnienia kośćca.

Zespół Marfana - ankieta

W przypadku zdiagnozowania zespołu Marfana u noworodka kwestia wydaje się być prosta, jednakże część pacjentów zgłasza się do lekarza dopiero w okresie pokwitania (nagłego skoku wzrostu). Kiedy można podejrzewać u dziecka niepokojące symptomy i zgłosić się do lekarza.

Poniżej zestawiono listę pytań, które mogą ułatwić odpowiedź na powyższe pytanie.

1. W bardzo krótkim okresie czasu dziecko znacznie urosło np. 18 cm w czasie 3 miesięcy.
2. W rodzinie nie było wcześniej przypadków osób o bardzo wysokim wzroście.
3. W rodzinie są osoby bardzo wysokie.
4. Jedno z rodziców jest bardzo wysokie.
5. Dziecko wykazuje smukłą budowę ciała – relatywnie do wzrostu ma niska masę oraz słabiej rozwinięte mięśnie.
6. W rodzinie występują osoby o syndromach opisanych w punkcie Objawy choroby.
7. Jedno z rodziców wykazuje objawy opisane w punkcie Objawy choroby.
8. Dziecko jest słabe, mimo rozmiarów ciała sprawia wrażenie „słabszego”.
9. Dziecko szybko się męczy, nie jest w stanie szybko chodzić lub szybciej przebiec krótkiego odcinka trasy.
10. W trakcie wysiłku dziecko uskarża się na ból w klatce piersiowej, łapie zadyszkę.
11. W rodzinie odnotowano przypadki ciężkich chorób serca i układu krążenia.
12. Wydłużeniu ulegają kończyny i palce przy jednoczesnym wolniejszym wzroście tułowia.
13. Pojawiły się problemy z kręgosłupem np. skolioza, a klatka piersiowa zatraca proporcje.
14. Pojawiły się problemy okulistyczne np. znaczne pogorszenie wzroku.

Odpowiedź twierdząca na co najmniej 3 z wyżej wymienionych pytań powinna skłonić rodziców do wizyty u pediatry. W przypadku odpowiedzi twierdzącej przy pytaniach 4,7,11 wystarczą tylko 2 twierdzące odpowiedzi.