Zespół Williamsa - objawy, leczenie, długość życia

Zespół Williamsa to rzadka choroba genetyczna, której przyczyny powstawania nie są znane. Choroba występuje tak samo często u obu płci. Cechują ją wiele objawów o różnym nasileniu. Do najczęstszych należy symptom twarzoczaszki, czyli tzw. „twarz elfa”. Z powodu genetycznego podłoża chorobę można leczyć jedynie objawowo.

Spis treści

Zespół Williamsa – co to jest?

Zespół Williamsa należy do jednych z rzadszych schorzeń genetycznych powodowanych obecnością zespołu mikrodelecji chromosomowych (w tym przypadku regionu 7q11.23). Schorzenie występuje z częstością 1 na około 20, a nawet 50 tysięcy żywych urodzeń – rozbieżność danych statystycznych wynika z różnic populacyjnych dla poszczególnych makroregionów świata. Częstość wystąpienia zespołu jest porównywalna w przypadku płci żeńskiej, jak i męskiej.

Pierwsze dokładne opisy choroby pochodzą z 1961 i 1962 roku, kiedy to niezależnie od siebie dwa zespoły Williamsa i Beurena opublikowały swoje obserwacje kliniczne pacjentów wykazujących bardzo charakterystyczne zmiany morfologiczne twarzy i funkcjonalne narządów wewnętrznych. W chwili obecnej znana jest przybliżona liczba genów „zaangażowanych” w procesy prowadzące do wystąpienia zespołu oraz ich dokładna rola.

Zespół Williamsa - przyczyny

Jak wspomniano wcześniej przyczyną determinującą wystąpienie zespołu Williamsa jest obecność mikrodelecji (fizycznego ubytku) fragmentu chromosomu 7 pary – krytycznego regionu 7q11.23 określanego w literaturze jako region krytyczny dla zespołu Williamsa. Wielkość regionu mikrodelecji obejmuje około 1,5 Mb (milionów par zasad).

W chwili obecnej znane są również sekwencje kodujące (geny), których ubytek ilościowy prowadzi do wystąpienia objawów klinicznych (dokładny opis, o powiązaniu przyczynowo-skutkowym braku wybranych sekwencji, został umieszczony w tabeli nr 1). Większość monosomii regionu 7q11.23 ma charakter zmian de novo – czyli obecnych tylko u pacjenta, co ważniejsze - nie odziedziczonych po żadnym z rodziców. Mechanizmy prowadzące do wystąpienia zmiany typu de novo mogą być różne. Za najbardziej prawdopodobne w przypadku zespołu Williamsa uważa się spontaniczne wypadnięcie sekwencji 7q11.23 w trakcie tworzenia się gamet (w procesie oogenezy w przypadku komórek jajowych oraz spermatogenezy w przypadku plemników). Możliwa jest sytuacja, kiedy do podobnego wypadnięcia dojdzie w trakcie pierwszych podziałów komórkowych zapłodnionego jaja. Istnieje również możliwość obecności translokacji zrównoważonej u jednego z rodziców (fizycznego przeniesienia fragmentu chromosomu 7 pary, bez jego ilościowej utraty). W takim przypadku w trakcie losowej segregacji chromosomów (rozchodzenia się) do nowopowstających gamet trafia niepełny chromosom 7 pary, co w efekcie daje nam gametę o kariotypie 23,X lub 23,Y del 7q11.23.

Objawy zespołu Willimasa nie zawsze manifestują się od momentu narodzin dziecka. W wielu przypadkach zdarza się, iż zaniepokojeni rodzice zgłaszają się do specjalisty pediatry w celu zasięgnięcia opinii, co do stanu dziecka. W przypadku takiej wizyty rodzice małego pacjenta powinni dokładnie zrelacjonować lekarzowi wszystkie niepokojące zdarzenia, tak, aby ten uzyskał w miarę pełny obraz sytuacji. W przypadku ciężkiego stanu tuż po porodzie noworodek zostaje objęty pomocą zespołu specjalistów, a wizyta u lekarza prowadzącego ma charakter informacyjno-poradniczy. Poniżej zestawiono najważniejsze zagadnienia i problemy, jakie powinny zostać poruszone w przypadku pierwszej wizyty u lekarza specjalisty pediatry.

Jak wspomniano wcześniej w chwili obecnej znamy część genów, których monosomia prowadzi do wystąpienia obrazu klinicznego charakterystycznych dla zespołu Williamsa. W tabeli poniżej wymieniono najważniejsze i najlepiej poznane (umieszczona lista genów pozwoli na zrozumienie ścieżek diagnostycznych, stosowanych u indywidualnych pacjentów). Dokładny opis został umieszczony w tabeli.

 

Geny zlokalizowane w krytycznym regionie zespołu Williamsa

Gen

Efekt monsomii (hemizygotyczności)

ELN – gen elastyny

Gen ELN odpowiedzialny jest za prawidłową transkrypcję elastyny, jednego z białek strukturalnych tkanek łącznych. Zaburzenia w procesach transkrypcyjnych powodują zmiany w strukturach ścian naczyń krwionośnych, pęcherzykach płucnych, więzadłach oraz w tkance chrzęstnej ucha i krtani – stąd tak częste u chorych problemy z układem naczyniowym, artykulacją czy częstymi stanami zapalnymi ucha.

LIMK – lim kinase 1

Ekspresja genu LIMK zachodzi w strukturach ośrodkowego układu nerwowego. Zaburzenia ekspresji prowadzą do wystąpienia zburzeń w procesach poznawczych chorego.

GTF2I – general transcription factor 2

Gen BTF2I należy do genów regulatorowych procesów replikacji DNA (powielania i naprawy). Uważa się, iż zaburzenia w jego funkcji prowadzą do malformacji w procesie wzrastania organizmu, a w konsekwencji do niskorosłości.

STA1X – synatxin 1A

Produkt białkowy genu STA1X bierze udział w sekrecji insuliny. Zaburzenia w przypadku zespołu WS prowadzą do wystąpienia cukrzycy – zwłaszcza u osób dorosłych.

BAZ1B – bromodomain adjacent

Gen BAZ1B koduje jedno z białek receptorowych dla witaminy D. Nieprawidłowości w jego funkcjonowaniu mogą prowadzić do zaburzeń poziomu wapnia w organizmie osób chorych.

CYLN2 – cytoplasmic linker 2

Ekspresja genu CYLN2 zachodzi głównie w mózgu. Brak transkryptu lub jego znaczny ubytek prowadzi do malformacji rozwojowych w obrębie rdzenia.

NCF1 – neutrophil cytosolic factor 1

Produkt białkowy genu zaangażowany jest w szlak jednego z enzymów metabolizmu podstawowego – NADPH. Dokładna funkcja w przypadku zespołu WS nie została jeszcze opisana.

 

Reklama

Zespół Williamsa – czynniki ryzyka

Jak w przypadku większości zespołów genetycznych powodowanych zmianami ilościowymi materiału genetycznego, czynniki ryzyka są nieznane. Większość znanych i opisanych przypadków zespołu Williamsa spowodowana była zmianami typu de novo (nieodziedziczonymi zmianami strukturalnymi, występującymi tylko u pacjenta). W literaturze można jednak spotkać opisy rodzinnych przypadków występowania zespołu Williamsa. W takich przypadkach badacze mieli do czynienia z dwiema sytuacjami:

  • jedno z rodziców obarczone było translokacją zrównoważoną obejmującą fragment chromosomu 7 zwierającego region krytyczny dla zespołu Williamsa;
  • obecnością u jednego z rodziców mikrodelecji fragmentu 7q11.23.

W przypadku zaistnienia powyższych zmian szacunkowe ryzyko wystąpienia zespołu Williamsa u dzieci w kolejnych ciążach wzrastało z kilku promili do 50%.

W algorytm diagnostyczny zespołu Williamsa należy włączyć badania biochemiczne, ultrasonograficzne oraz genetyczne.

Badania biochemiczne skupiają się na pomiarze poziomu jonów wapnia we krwi i w moczu. Procedury pobrania materiału są standardowe – krew pobierana jest z palca lub żyły (w przypadku starszych pacjentów), próbka moczu pochodzi z pierwszego opróżniania pęcherza (tuż po przebudzeniu). Pomiar jonów wapnia jest istotny w kierunku detekcji wystąpienia hyperkarcemii, co w późniejszym okresie życia może prowadzić do problemów z uwapnieniem kośćca.

Badania ultrasonograficzne skierowane są na analizę funkcji i budowy organów wewnętrznych, takich jak:

  • serce,
  • nerki,
  • pęcherz moczowy.

Potrzeba zebrania pełnego obrazu może powodować konieczność hospitalizacji pacjenta przez dobę (zwłaszcza przy badaniach serca i układu sercowo-naczyniowego), jednakże decyzje w tej kwestii podejmuje lekarz.

Zespół Williamsa - objawy

Zespół Williamsa należy do jednostek klinicznych charakteryzujących się mnogością objawów (poniekąd jest to wynikiem ubytku wielu sekwencji kodujących i braku ich transkryptów w procesach biologicznych). Poniżej wymieniono najważniejsze oraz najczęściej występujące obawy – należy też dodać, iż nie wszystkie muszą manifestować się u poszczególnych pacjentów.

  • dymorficzna twarz (tzw. twarz elfa) z charakterystycznymi cechami:
    • małogłowie,
    • szeroka szczęka,
    • mała żuchwa,
    • mała bródka,
    • obwisłe policzki,
    • szerokie bardzo wydatne usta,
    • długa i wygładzona rynienka nosowa,
    • charakterystyczny nos – nozdrza skierowane ku górze,
    • przerost końca nosa,
    • wady zgryzu,
    • nieprawidłowości w uzębieniu oraz szkliwie zębów,
    • charakterystyczne uszy – duże i odstające,
    • opadające powieki,
    • zez zbieżny,
    • tęczówki przeważnie niebieskie, o charakterystycznym „koronkowym” wzorze,
  • nadstawowe zwężenie aorty, tętnicy płucnej oraz naczyń płucnych,
  • ASD, VSD,
  • zwężenie tętnic nerek,
  • zwężenie tętnic wieńcowych,
  • nadwzroczność,
  • gruby, chrapliwy głos,
  • problemy ze słuchem – początkowa nadwrażliwość na fale dźwiękowe z wiekiem może ustąpić głuchocie,
  • notoryczne stany zapalne ucha środkowego,
  • problemy z karmieniem,
  • zaparcia,
  • wymioty,
  • zaburzenia niedokrwienne jelit,
  • przepuklina pępkowa,
  • refluks pęcherzowo-moczowodowy,
  • zespół Fanconi–de Toni–Debre,
  • możliwe wnętrostwo u chłopców,
  • cukrzyca w wieku starszym,
  • niska masa urodzeniowa,
  • niskorosłość,
  • zrosty łokciowo-promieniowe,
  • wiotkość skóry,
  • głęboka bruzda pośladkowa,
  • ogólne zaburzenia funkcji motorycznych.
  • zaburzenia w artykulacji,
  • upośledzenie umysłowe od lekkiego po ciężkie,
  • zaburzenia psychiczne np. manie i fobie.

Zespół Williamsa - badania

W przypadku podejrzenia możliwości wystąpienia zespołu Williamsa lekarz powinien przeprowadzić dokładne badania antropometryczne i fizykalne uwzględniające stan pacjenta oraz jego możliwości motoryczne i poznawcze (dotyczy to zwłaszcza starszych dzieci) – niejednokrotnie niezbędna będzie konsultacja neurologa oraz psychologa w trakcie takiego badania.

Niezbędna jest również konsultacja ze strony kardiologa (w przypadku zespołu Williamsa zmiany patologiczne układu sercowo-naczyniowego są częste) i dokładne badanie kardiologiczne pracy serca. Pediatra powinien również skierować pacjenta na badania obrazowe np. USG jamy brzusznej ze szczególnym uwzględnieniem struktury nerek i dolnego układu moczowego. W przypadku małych dzieci niezbędna jest również konsultacja fizjologa/biochemika – dokładne badania pozwolą ustalić poziom jonów wapnia we krwi i ewentualnie rokować o ich zaburzeniach.

W celu ostatecznej weryfikacji hipotezy/diagnozy niezbędna jest konsultacja pacjenta w poradni genetycznej, gdzie lekarz genetyk kliniczny bądź specjalista genetyk wykona konieczne pomiary antropometryczne dziecka oraz zleci badania genetyczne.

W przypadku potwierdzenia obecności mikrodelecji 7q11.23 u dziecka, konieczna staje się również konsultacja genetyczna rodziców. W trakcie wizyty u specjalisty, genetyk powinien dokładnie określić zmiany jakie wystąpiły u dziecka, wraz z rodzicami ustalić dalszy tok postępowania terapeutycznego. Określenie charakteru zmiany (czy jest ona zmianą typu de novo czy jest następstwem zmian w genomie rodziców) pozwoli specjaliście na przybliżone określenie ryzyka zespołu w przypadku kolejnych ciąż.
Końcowe wizyty u specjalisty pediatry/genetyka mają na celu ustalenie ścieżek terapeutycznych i terminów wizyt kontrolnych dostosowanych do stanu pacjenta.

Badaniem rozstrzygającym diagnozę rozpoznania zespołu Williamsa jest badanie cytogenetyczne z wykorzystaniem metody FISH oraz badanie molekularne np. PCR na wybrane sekwencje kodujące genów regionu krytycznego. Materiał do badań stanowi pełna krew obwodowa pobrana z żyły (a konkretnie limfocyty T krwi). Samo badanie nie wymaga szczególnego przygotowania ze strony pacjenta (nie musi on być na czczo, co jest wręcz niewskazane, ponieważ obniżony poziom glukozy powoduje fizjologiczny spadek liczby limfocytów we krwi – przed pobraniem materiału zalecane jest wręcz przyjęcie posiłku). Ilość krwi pobranej do badań zależy w dużej mierze od:

  • stanu zdrowia pacjenta,
  • jego wieku,
  • płci,
  • masy ciała,
  • procedur obowiązujących w danym ośrodku laboratoryjnym.

Przeważnie pobiera się dwie próby (o objętości od 0,5 ml do 5 ml każda): jedną w celu wyprowadzenia hodowli komórkowej, na której będzie przeprowadzona diagnostyka FISH, drugą w kierunku izolacji DNA i badań molekularnych. W przypadku metody FISH badanie polega na bezpośredniej analizie chromosomu 7 przy użyciu celowanej, znakowanej sondy DNA na region krytyczny (badanie ma potwierdzić obecność delecji wybranego regionu). Badania molekularne takie jak Real Time PCR, porównawcza hybrydyzacja genomów CGH czy ostatecznie sekwencjonowanie skierowane są na detekcję ubytków sekwencji konkretnych genów, co umożliwia dokładne sprecyzowanie wielkości całej mikrodelecji (mieszczącej się w przedziale 1,5-2 Mpz) oraz ustalenie, które geny są „uszkodzone”.

Komplet wyników wszystkich badań (jeżeli są one wykonywane w jednym momencie i tym samym ośrodku) powinien trafić zwrotnie do pacjenta nie później niż po dwóch - trzech tygodniach (rozpiętość czasowa wynika z długości procedur cytogenetycznych).

Zespół Williamsa - leczenie

Leczenie zespołu Williamsa determinowane jest siłą i stopniem manifestacji objawów klinicznych – jak wspomniano wcześniej nie wszyscy pacjenci wykazują objawy charakterystyczne dla choroby i tylko badania genetyczne potwierdzają stan pacjenta.

Leczenie zespołu można podzielić na operacyjne, farmakologiczne oraz rehabilitacyjne i korekcyjne.

W przypadku interwencji chirurgicznej najczęściej mamy do czynienia z wadami serca (głównie problemy związane z układem naczyniowym i zastawkami), wadami nerek lub wnętrostwem u chłopców.

Leczenie farmakologiczne najczęściej obejmuje stany zapalne ucha, które u osób z zespołem Williamsa mogą prowadzić do otępienia słuchu i znacznej jego utraty oraz leczenie cukrzycy typu II.

W przypadku wad zgryzu, uzębienia i jego nieprawidłowości konieczna jest niejednokrotnie interwencja ortodonty i chirurga szczękowego.

Największe „problemy” sprawia rozwój motoryczny i jego koordynacja. W tym przypadku konieczna jest ciągła rehabilitacja i stymulacja układu mięśniowego (odpowiednie zajęcia prowadzone są w specjalistycznych ośrodkach).

Problemy z artykulacją wymagają również konsultacji z logopedą i wprowadzenia odpowiednich ćwiczeń aparatu mowy.

Osoby obarczone zespołem mikrodelecji 7q11.23 niejednokrotnie wykazują upośledzenie umysłowe (od stopnia lekkiego po ciężki). Problemy w nauce i adaptacji do zmian w otoczeniu sprawiają, iż chorzy kierowani są do specjalistycznych ośrodków edukacyjnych bądź klas integracyjnych, gdzie program nauki dostosowany jest do ich możliwości.

Zespół Williamsa – decyzja o leczeniu

Poniżej wymieniono sytuacje, w których pacjent/rodzice mogą współdecydować o sposobie terapii i leczenia:

  1. Dobór właściwej diety, zwłaszcza w przypadku suplementacji ubytków wapnia w ustroju lub regulacji poziomu cukru. W niektórych przypadkach konieczne jest leczenie farmakologiczne lub suplementacja specjalnymi preparatami (zwierającymi wapń), jednakże w łagodniejszych przypadkach można zdecydować się na dietę wysokowapniową.
  2. Sposób terapii, rehabilitacji zawsze jest konsultowany z rodzicami/opiekunami i powinien być indywidualnie dostosowany do możliwości i stanu chorego np. dostęp do odpowiednich ośrodków specjalistycznych.

Zespół Williamsa - zapobieganie

Populacyjna częstość zespołu Williamsa jest niższa niż jedna setna procenta, mimo to jest on zaliczany do częstszych zmian genetycznych występujących w populacji. Jak w przypadku każdej choroby o podłożu wielogenowym wywołanej zmianami strukturalnym chromosomów, sposoby zapobiegania praktycznie nie istnieją.

Jedyną profilaktyką stosowaną w takim przypadku jest badanie genetyczne pary starającej się o dziecko, pod kątem najczęstszych zmian strukturalnych chromosomów. Uzyskane wyniki badań diagnostycznych pozwolą specjaliście genetykowi ustalić prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu u płodu, jednakże nigdy nie wyklucza go w 100%. W przypadku osób ze stwierdzonymi zmianami np. translokacjami zrównoważonymi czy częściową mikrodelecji w regionie krytycznych dla zespołu Williamsa konieczna jest wizyta w poradni genetycznej, gdzie przyszli rodzice powinni zostać dokładnie poinformowani o ryzyku wystąpienia zespołu.

Zespół Williamsa – życie z chorobą

Jak w większości zespołów genetycznych pacjenci zmuszeni są do ciągłej kontroli stanu zdrowia oraz przestrzegania rygorystycznych zasad. W przypadku zespołu Williamsa pacjenci zmuszeni są do okresowych kontroli w poradniach genetycznych, gdzie lekarz genetyk lub specjalista genetyk w oparciu o wywiad i bieżące wyniki badań monitoruje stan chorego. Chorzy muszą również pozostać pod stałą kontrolą kardiologa, a w przypadku konieczności wykonania zabiegów chirurgicznych, wymagających ogólnej narkozy, chirurga naczyniowego i anestezjologa – należy pamiętać, iż osoby cierpiące na zespół mikrodelecji 7q11.23 obarczone są licznymi patologiami naczyń krwionośnych, co może prowadzić do poważnych komplikacji np. zatorów pooperacyjnych.

Problemy ortodontyczne oraz zwiększona podatność na próchnicę są powodem stałej kontroli stomatologicznej i ortodontycznej.

Okresowe kontrole w przychodni laryngologicznej mają na celu wychwycenie nieprawidłowości w odbiorze fal dźwiękowych (problemów ze słuchem), które mogą być następstwem częstych stanów zapalnych ucha.

Konieczna jest również kontrola parametrów biochemicznych krwi – poziomu jonów wapnia oraz cukru. W przypadku wystąpienia nieprawidłowości – hypokarcemii lub cukrzycy - chorzy zmuszeni są do zmiany diety w taki sposób, aby regulować oba parametry. Zaburzenia poziomu wapnia prowadzą w następstwie do niewłaściwej mineralizacji kośćca, co u rozwijających się dzieci może prowadzić do krzywicy lub niskorosłości. Nieuregulowany poziom cukru prowadzi do wystąpienia cukrzycy typu II.

Bibliografia

  • Chen H.,Atlas of genetic diagnosis and counseling,Humana Press,Totowa, New Jersey
  • Donnai D., Karmiloff-Smith A.,Williams syndrome: From genotype through to the cognitive phenotype. Am J Med Genet 97,,2000
  • Srebrniak I.,M., Tomaszewska A.,Badania cytogenetyczne w praktyce klinicznej,Wydawnictwo Lekarskie PZWL,Warszawa,2008

Dziękujemy za przeczytanie naszego artykułu do końca. Jeśli chcesz być na bieżąco z informacjami na temat zdrowia i zdrowego stylu życia, zapraszamy na nasz portal ponownie!