Busilvex

Reklama

Busilvex - skład

1 ml koncentratu zawiera 6 mg busulfanu; lek zawiera dimetyloacetamid (DMA).

Reklama

Busilvex - działanie

Busulfan jest silnym lekiem cytotoksycznym oraz dwufunkcyjnym czynnikiem alkilującym. W środowisku wodnym uwalnianie grup metanosulfonianowych prowadzi do powstania jonów karbonionowych (karbokationów), które mogą powodować alkilację DNA. Uważa się, że na tym polega istotny mechanizm biologiczny efektu cytotoksycznego tego leku. Biodostępność busulfanu podanego w postaci wlewu dożylnego jest natychmiastowa i całkowita. Odwracalne wiązanie leku z białkami osocza wynosi ok. 7%, natomiast wiązanie nieodwracalne, głównie z albuminami ok. 32%. Busulfan jest metabolizowany głównie na drodze sprzęgania z glutationem (proces samoistny lub katalizowany przez S-transferazę glutationową). Produkt sprzęgania z glutationem jest następnie dalej metabolizowany w wątrobie na drodze utleniania. Żaden z metabolitów nie wpływa znamiennie na skuteczność lub toksyczność leku. Ok. 30% podanej dawki jest wydalane z moczem po 48 h, w tym 1% w postaci niezmienionej. Wydalanie z kałem jest śladowe. T_0,5 w fazie końcowej wynosi 2,8-3,9 h u dorosłych i 2,24-2,5 h u dzieci i młodzieży.

Reklama

Busilvex - wskazania

Lek przed podaniem cyklofosfamidu (BuCy2) jest wskazany do leczenia kondycjonującego (reżim ablacyjny) przed klasycznym przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT) u dorosłych pacjentów, jeśli to skojarzenie uzna się za najlepszą dostępną opcję terapeutyczną. Lek po podaniu fludarabiny (FB) jest wskazany do leczenia kondycjonującego (reżim ablacyjny) przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT) u dorosłych pacjentów kwalifikujących się do schematu kondycjonującego o zmniejszonej intensywności (RIC). Lek z następową terapią cyklofosfamidem (BuCy4) lub melfalanem (BuMel) jest przeznaczony do leczenia utrwalającego przed tradycyjnym przeszczepieniem komórek macierzystych szpiku (HPCT) u dzieci i młodzieży.

Reklama

Busilvex - przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża.

Reklama

Busilvex - ostrzeżenia

Podczas leczenia i do momentu wyzdrowienia należy często wykonywać pełną morfologię z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek krwi, ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiej granulocytopenii, trombocytopenii czy niedokrwistości. Profilaktyczne lub empiryczne stosowanie leków przeciwzakaźnych (przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) należy rozważyć w zapobieganiu i leczeniu zakażeń w okresie neutropenii. W zależności od wskazań lekarskich, można stosować preparaty płytek krwi i krwinek czerwonych oraz czynniki wzrostu, takie jak czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). U dzieci o masie ciała <9 kg monitorowanie terapeutycznego stężenia leku może być uzasadnione w indywidualnych przypadkach, szczególnie u bardzo małych dzieci i noworodków. Ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne w stosowaniu busulfanu w kondycjonowaniu przed przeszczepieniem komórek szpiku kostnego u dzieci z anemią Fanconiego (komórki anemii Fanconiego wykazują nadwrażliwość na preparaty powodujące połączenia krzyżowe), lek powinien być stosowany z ostrożnością u tego typu pacjentów. Należy zachować ostrożność podając lek pacjentom z istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, szczególnie w przypadkach ciężkiej niewydolności wątroby. Należy regularnie oznaczać aktywność aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny w okresie 28 dni po przeszczepieniu. Choroba żylno-okluzyjna wątroby jest głównym powikłaniem, jakie może wystąpić podczas leczenia - pacjenci wcześniej poddani radioterapii, przynajmniej 3 lub więcej cyklom chemioterapii lub zabiegowi przeszczepienia komórek macierzystych stanowią grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia tego działania niepożądanego. Ostrożność należy zachować, jeżeli przed (do 72 h) lub w czasie leczenia busulfanem podawano paracetamol, ze względu na możliwe spowolnienie metabolizmu busulfanu. Należy regularnie monitorować czynność serca i nerek podczas leczenia busulfanem. Należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy ze strony układu oddechowego u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii śródpiersia lub płuca (busulfan może powodować działania toksyczne w stosunku do układu oddechowego, które mogą sumować się z działaniami innych środków cytotoksycznych). Należy rozważyć okresową kontrolę czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z drgawkami w wywiadzie. Podczas leczenia należy zastosować odpowiednią profilaktykę przeciwdrgawkową u wszystkich pacjentów. Pacjentów należy informować o zwiększonym ryzyku wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej (busulfan ma działanie białaczkogenne). Zgłaszano przepadki mikroangiopatii zakrzepowej po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT), w tym przypadki zgonów, w wysokodawkowych schematach kondycjonowania, w których busulfan podawano w skojarzeniu z innym leczeniem kondycjonującym.

Reklama

Busilvex - ciąża

HPCT jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, dlatego stosowanie busulfanu jest przeciwwskazane w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (obumieranie zarodków i płodów oraz ich wady rozwojowe). Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania zarówno busulfanu, jak i DMA u kobiet w ciąży. Opisano kilka przypadków wad wrodzonych po doustnym stosowaniu małych dawek busulfanu, jednak związek ze stosowaniem substancji czynnej nie został potwierdzony; stwierdzono także, że ekspozycja w III trymestrze ciąży może być związana z zaburzeniami wzrostu wewnątrzmacicznego płodu. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz do 6 mies. po jego zakończeniu. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia busulfanem. Płodność. Zarówno busulfan, jak również DMA mogą upośledzać płodność. Mężczyznom zaleca się rozważenie możliwości kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia na wypadek wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności.

Reklama

Busilvex - efekty uboczne

Busulfan w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem. Bardzo często: zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła, neutropenia, trombocytopenia, gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, pancytopenia, reakcja alergiczna, brak łaknienia, hiperglikemia, hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hipofosfatemia, lęk, depresja, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, tachykardia,  nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, zakrzepica, rozszerzenie naczyń, duszność, krwawienie z nosa, kaszel, czkawka, zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, wodobrzusze, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu, hepatomegalia, żółtaczka, wysypka, świąd, łysienie, bóle mięśni, ból pleców, bóle stawowe, dyzuria, oliguria, osłabienie, dreszcze, gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęk, obrzęk uogólniony, ból, ból lub zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie błon śluzowych, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe odgłosy oddechowe, zwiększenie stężenia kreatyniny. Często: hiponatremia, splątanie, zaburzenia rytmu, migotanie przedsionków, kardiomegalia, wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia, hiperwentylacja, niewydolność oddechowa, krwotoki pęcherzykowe, astma, niedodma, wysięk opłucnowy, krwawe wymioty, niedrożność, zapalenie przełyku, choroba żylno-okluzyjna wątroby (częściej u dzieci i młodzieży), łuszczenie skóry, rumień, zaburzenia pigmentacji, krwiomocz, umiarkowana niewydolność nerek, zwiększenie stężenia mocznika, obniżenie frakcji wyrzutowej. Niezbyt często: majaczenie, nerwowość, omamy, pobudzenie, drgawki, encefalopatia, krwotok mózgowy, skurcze dodatkowe komorowe, bradykardia, zakrzepica tętnicy udowej, zespół nieszczelności naczyń włosowatych, hipoksja, krwotok z przewodu pokarmowego. Częstość nieznana: hipogonadyzm, zaćma, ścieńczenie rogówki, zaburzenia soczewek, choroba śródmiąższowa płuc, hipoplazja zębów, przedwczesna menopauza, niewydolność jajników. Busulfan w skojarzeniu z fludarabiną. Bardzo często: zakażenie wirusowe, reaktywacja zakażenia CMV, reaktywacja zakażenia EBV, zakażenie bakteryjne, hipoalbuminemia, zaburzenia gospodarki elektrolitowej, hiperglikemia, nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, choroba żylno-okluzyjna wątroby, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (w tym krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego na podłożu zakażenia wirusowego), zapalenie błon śluzowych, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfataz zasadowych. Często: inwazyjne zakażenie grzybicze, zakażenie płuc, ból głowy, zaburzenia układu nerwowego, nadciśnienie tętnicze, krwotok płucny, wysypka, choroba nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny. Częstość nieznana: ropień mózgu, zapalenie tkanki podskórnej, posocznica, gorączka neutropeniczna, jadłowstręt, pobudzenie, stan splątania, omamy, krwotok mózgowy, encefalopatia, migotanie przedsionków, niewydolność oddechowa, krwotok z przewodu pokarmowego, hipoplazja zębów, żółtaczka, choroby wątroby, skąpomocz, osłabienie, obrzęk, ból, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie masy ciała.

Busilvex - interakcje

Podawanie itrakonazolu pacjentom otrzymującym duże dawki busulfanu może powodować zmniejszenie klirensu busulfanu - należy obserwować chorych pod kątem wystąpienia u nich objawów toksyczności busulfanu podczas stosowania itrakonazolu w profilaktyce przeciwgrzybiczej, razem z busulfanem podawanym dożylnie. Flukonazol nie wpływał na klirens busulfanu. Ketobemidon oraz metronidazol mogą powodować zwiększenie stężenia busulfanu we krwi - zachować szczególną ostrożność w przypadku takich terapii skojarzonych. W przypadku zastosowania leczenia schematem BuCy2 u dorosłych donoszono, że odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu, a pierwszą dawką cyklofosfamidu może wpływać na występowanie objawów toksyczności; obserwowano zmniejszoną częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej wątroby (HVOD) i innych reakcji toksycznych związanych z tym schematem leczenia u pacjentów, u których odstęp pomiędzy ostatnią doustną dawką busulfanu, a pierwszą dawką cyklofosfamidu był dłuższy niż 24 h. Nie istnieje wspólny szlak metaboliczny busulfanu i fludarabiny; nie opisywano interakcji lekowych między dożylnym busulfanem a fludarabiną u dorosłych leczonych wg schematu z FB. U dzieci i młodzieży stosując schemat leczenia BuMel stwierdzono, że podawanie melfalanu przed upływem 24 h od ostatniej doustnej dawki busulfanu może wpływać na wystąpienie toksyczności. Paracetamol powoduje zmniejszenie stężenia glutationu we krwi i tkankach, może więc także powodować zmniejszenie klirensu busulfanu, jeśli zastosowany jest w leczeniu skojarzonym. Równoczesne podawanie fenytoiny i dużych dawek busulfanu doustnie powodowało zwiększenie klirensu busulfanu w wyniku indukcji S-transferazy glutationowej; tej interakcji nie stwierdzono w przypadku stosowania benzodiazepin, tj. diazepamu, klonazepamu i lorazepamu, w zapobieganiu drgawkom w leczeniu skojarzonym z busulfanem w dużych dawkach. W badaniu klinicznym oceniającym wpływ profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego na farmakokinetykę busulfanu podawanego dożylnie nie wykazano różnic w jego klirensie między zastosowaniem fenytoiny i klonazepamu, dlatego bez względu na rodzaj zastosowanego profilaktycznego leczenia przeciwdrgawkowego otrzymano podobne stężenia busulfanu we krwi. W badaniach klinicznych z zastosowaniem busulfanu dożylnie wszystkim pacjentom podawano fenytoinę lub benzodiazepiny w celu zapobiegania drgawkom. Nie obserwowano interakcji w przypadku stosowania busulfanu w skojarzeniu z lekami przeciwwymiotnymi 5-HT₃ (np. ondansetron i granisetron). Podczas jednoczesnego podawania busulfanu i deferazyroksu obserwowano zwiększenie stopnia narażenia na busulfan. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony. Zaleca się regularne kontrolowanie stężenia busulfanu w osoczu i, w razie konieczności, dostosowanie dawki busulfanu u pacjentów leczonych obecnie lub ostatnio deferazyroksem. Ze względu na niezgodności, nie należy stosować roztworu busulfanu z jakimikolwiek urządzeniami do infuzji zawierającymi poliwęglan.

Busilvex - dawkowanie

Dożylnie. Podawanie leku powinno się odbywać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Lek jest podawany przed przeprowadzeniem zabiegu przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT). Busulfan w skojarzeniu z cyklofosfamidem lub melfalanem. Dorośli: busulfan w dawce 0,8 mg/kg mc. w 2-godzinnym wlewie co 6 h przez 4 kolejne dni (łącznie 16 dawek), a następnie cyklofosfamid w dawce 60 mg/kg mc./dobę przez 2 dni z zalecaną przerwą pomiędzy podaniem cyklofosfamidu a 16-tą dawką busulfanu wynoszącą przynajmniej 24 h. Dzieci i młodzież (od urodzenia do 17 lat): busulfan w dawce 1 mg/kg mc. (rzeczywista mc. <9 kg) lub 1,2 mg/kg mc. (rzeczywista mc. 9 do <16 kg) lub 1,1 mg/kg mc. (rzeczywista mc. 16-23 kg) lub 0,95 mg/kg mc. (rzeczywista mc. >23-34 kg) lub 0,8 mg/kg mc. (rzeczywista mc. >34 kg) w 2-godzinnym wlewie co 6 h przez 4 kolejne dni (łącznie16 dawek), a następnie cyklofosfamid w 4 cyklach w dawce 50 mg/kg mc. (BuCy4) lub melfalan w pojedynczej dawce 140 mg/m² (BuMel), którego nie należy podawać przed upływem przynajmniej 24 h od podania 16-tej dawki busulfanu. Busulfan w skojarzeniu z fludarabiną (FB). Dorośli: fludarabina raz na dobę w godzinnym wlewie w dawce 30 mg/m² pc. przez 5 kolejnych dni lub w dawce 40 mg/m² pc. przez 4 kolejne dni, a następnie busulfan raz na dobę w dawce 3,2 mg/kg mc. w 3-godzinnym wlewie bezpośrednio po podaniu fludarabiny, w trakcie 2 lub 3 kolejnych dni. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność stosowania FB u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku nie stwierdzono konieczności korekty dawkowania. U pacjentów z niewydolnością nerek nie zaleca się modyfikacji dawkowania. U pacjentów otyłych należy rozważyć dawkowanie w oparciu o skorygowany wskaźnik należnej masy ciała (AIBW), tj.: AIBW = wskaźnik należnej masy ciała (IBW) + 0,25 x (rzeczywista masa ciała – IBW); IBW dla mężczyzn (kg) = 50 + 0,91 x (wzrost w cm – 152); IBW dla kobiet (kg) = 45 + 0,91 x (wzrost w cm – 152). Lek nie jest zalecany do stosowania u otyłych dzieci i młodzieży o wskaźniku masy ciała: Masa (kg)/(m² pc.) > 30kg/m² pc. Szczególnie u chorych z ciężką niewydolnością wątroby zaleca się ostrożność. Sposób podania. Koncentrat przed podaniem należy rozcieńczyć używając 0,9% r-r NaCl do wstrzykiwań lub 5% r-r glukozy do wstrzykiwań. Końcowe stężenie busulfanu powinno wynosić ok. 0,5 mg/ml. Lek należy podawać we wlewie dożylnym przez cewnik umieszczony w żyle centralnej. Nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), ani we wstrzyknięciu do żył obwodowych. Każdy chory powinien otrzymać premedykację lekiem przeciwdrgawkowym (12 h przed i do 24 h po ostatniej dawce busulfanu); wszyscy dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież objęci badaniem otrzymywali fenytoinę lub benzodiazepiny, jako leczenie zapobiegające występowaniu drgawek. Przed pierwszą dawką busulfanu należy podać leki przeciwwymiotne i kontynuować to leczenie wg stałego schematu zgodnego z lokalnymi wytycznymi przez cały okres terapii. Do przygotowania roztworu busulfanu nie należy stosować strzykawek poliwęglanowych.

Busilvex - uwagi

Lek przechowywać w temp. 2-8st.C.