Znajdź lek

Irinotecan Kabi

Działanie

Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, działającym jako specyficzny inhibitor topoizomerazy I DNA. Metabolizowany jest w większości tkanek do SN-38, związku o większej aktywności niż irynotekan w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i wykazującego silniejsze działanie cytotoksyczne wobec licznych linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych odcinków DNA, blokujących replikację DNA i stanowi o właściwym efekcie cytotoksycznym leku. Działanie cytotoksyczne irynotekanu i SN-38 jest zależne od czasu i specyficzne dla fazy S. Poza działaniem przeciwnowotworowym lek wykazuje działanie hamujące acetylocholinoesterazę. Parametry farmakokinetyczne irynotekanu i SN-38 są niezależne od liczby uprzednio podanych kursów chemioterapii oraz od schematu dawkowania. Irynotekan i SN-38 wiążą się z białkami osocza odpowiednio w 65% i 95%. Średni okres półtrwania we krwi w I fazie modelu trójfazowego wynosi 12 min, w II fazie - 2,5 h, a w fazie opóźnionej - 14,2 h. Ponad 50% dawki leku jest wydalane w postaci nie zmienionej, 33% z kałem poprzez żółć, 22% jest wydalane z moczem. Scharakteryzowano dwa szlaki metaboliczne, z których każdy dotyczy co najmniej 12% podanej dawki leku: hydroliza przy udziale karboksyloesterazy do aktywnego metabolitu SN-38; oksydacyjne przemiany końcowego pierścienia piperydyny z udziałem enzymów cytochromu P-450 3A.

Wskazania

Leczenie pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy): w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy nie otrzymali uprzednio chemioterapii w zaawansowanej chorobie; w monoterapii po niepowodzeniu schematu leczenia zawierającego 5-fluorouracyl.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na irynotekan lub inne składniki leku. Przewlekła choroba zapalna jelit i (lub) niedrożność jelit. Ciąża, karmienie piersią. Stężenie bilirubiny ponad 3-krotnie większe od wartości górnej granicy normy (GGN). Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego. Stan ogólny wg klasyfikacji WHO >2. Jednoczesne stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego.

Środki ostrożności

Lek stosuje się po rozważeniu korzyści w stosunku do ryzyka: u pacjentów, u których występuje ryzyko, zwłaszcza w stanie sprawnościowym 2 wg klasyfikacji WHO oraz w nielicznych przypadkach, w których niemożliwe jest dostosowanie się pacjentów do zaleceń obejmujących obserwację i leczenie działań niepożądanych (wdrożenie natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego, połączonego z intensywnym uzupełnieniem płynów w przypadku wystąpienia opóźnionej biegunki), zaleca się ścisły nadzór szpitalny. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 h od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii okolic brzucha/miednicy, pacjenci z wyjściowo nasiloną leukocytozą, pacjenci ze wskaźnikiem stanu ogólnego wg klasyfikacji WHO ≥2 oraz kobiety. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości płynów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować właściwe leczenie przeciwbiegunkowe (loperamid - dawka początkowa wynosi 4 mg, a następnie dawka 2 mg podawana co 2 h, leczenie kontynuować przez 12 h po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca, nie stosować loperamidu w innych dawkach i dłużej niż 48 kolejnych godzin, ani krócej niż 12 h). Jeśli biegunce towarzyszy ciężka neutropenia należy również stosować profilaktycznie antybiotyki o szerokim spektrum działania. Oprócz terapii antybiotykowej zaleca się zastosowanie leczenia szpitalnego biegunki w następujących przypadkach: biegunce towarzyszy gorączka, ciężka biegunka (wymagająca dożylnego nawodnienia), biegunka utrzymująca się po 48 h po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach. Zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia u pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej (temperatura >38st.C i liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤1000 komórek/mm3) konieczne jest natychmiastowe zastosowanie leczenia antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie w szpitalu. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnym cyklu. Przed każdym podaniem leku zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia środkami przeciwwymiotnymi. Jeśli u pacjenta oprócz biegunki występują wymioty, należy jak najszybciej poddać pacjenta leczeniu szpitalnemu. W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (wczesna biegunka, pocenie się, skurcze brzuszne, łzawienie, zwężenie źrenic i zwiększone wydzielanie śliny) należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), chyba że jest to klinicznie przeciwwskazane. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą oraz u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu. Należy monitorować pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju choroby tkanki śródmiąższowej płuc (stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia, podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii). Nie przeprowadzono badań w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, stąd nie zaleca się stosowania leku. Należy unikać jednoczesnego podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktora (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, dziurawca zwyczajnego) z irynotekanem. Ze względu na obecność sorbitolu, nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

Ciąża i laktacja

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. Wykazano embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne działanie irynotekanu u królików i szczurów. Z tego względu leku nie stosować u kobiet w ciąży. Zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po zakończeniu. W związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie podczas leczenia irynotekanem.

Działania niepożądane

Monoterapia. Bardzo często: biegunka, ból brzucha, silne nudności, silne wymioty; neutropenia, niedokrwistość; gorączka; zakażenia; odwodnienie; duszność; łysienie. Często: zapalenie błon śluzowych, zaparcie; neutropenia z gorączką, trombocytopenia; ostry zespół cholinergiczny, silna astenia; brak łaknienia; zwiększona aktywność aminotransferaz, fosfatazy zasadowej, bilirubiny, kreatyniny w surowicy. Niezbyt często: rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, blokada jelita, niedrożność jelita, krwotok z przewodu pokarmowego; niewydolność nerek; reakcje w miejscu infuzji, niedociśnienie, niewydolność układu krążenia; śródmiąższowa choroba płuc; reakcje skórne; reakcje uczuleniowe. Rzadko: zapalenie okrężnicy, perforacja jelita; nadciśnienie; reakcje anafilaktyczne; hipokaliemia, hiponatremia. Bardzo rzadko: zwiększona aktywność amylazy i (lub) lipazy; przemijające zaburzenia mowy. Leczenie skojarzone. Bardzo często: biegunka, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych; neutropenia, niedokrwistość , trombocytopenia; odwodnienie, brak łaknienia; łysienie; zwiększona aktywność aminotransferaz (stopnie 1 i 2), fosfatazy zasadowej (stopnie 1 i 2), bilirubiny w surowicy (stopnie 1 i 2). Często: silne nudności, silne wymioty, zaparcie; neutropenia z gorączką; ostry zespół cholinergiczny, silna astenia, gorączka; zakażenia; duszność; zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy (stopień 3). Niezbyt często: rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, blokada jelita, niedrożność jelita, krwotok z przewodu pokarmowego; reakcje w miejscu infuzji; niedociśnienie, niewydolność układu krążenia; niewydolność nerek; śródmiąższowa choroba płuc; reakcje skórne; reakcje uczuleniowe. Rzadko: zapalenie okrężnicy, perforacja jelita; nadciśnienie; reakcje anafilaktyczne; hipokaliemia, hiponatremia. Bardzo rzadko: trombocytopenia autoimmunologiczna; zwiększona aktywność amylazy i (lub) lipazy; przemijające zaburzenia mowy. Ponadto obserwowano parestezje, skurcze lub kurcze mięśniowe.

Interakcje

Nie można wykluczyć możliwych interakcji między irynotekanem a lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Irynotekan wykazuje działanie antycholinoesterazy, a leki posiadające aktywność antycholinoesterazy mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie. Należy zachować ostrożność u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wykazujące działanie hamujące (np. ketokonazol) lub indukujące (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina) metabolizm leku przez cytochrom P450 3A4. Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z inhibitorem i (lub) induktorem tego szlaku metabolicznego, gdyż może to wpływać na zmianę metabolizmu irynotekanu. Jednoczesne stosowanie leku z preparatami zawierającymi dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu i (lub) kwasu folinowego w schemacie leczenia skojarzonego nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu.

Dawkowanie

Lek należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Dorośli, dożylnie (do żyły obwodowej lub głównej). Monoterapia (u pacjentów uprzednio leczonych): 350 mg/m2 pc., raz na 3 tyg. we wlewie trwającym 0,5-1,5 h. Leczenie skojarzone (u pacjentów uprzednio nieleczonych): 180 mg/m2 pc., raz na 2 tyg. we wlewie trwającym 0,5-1,5 h, po zakończeniu którego podaje się kwas folinowy i 5-fluorouracyl. Modyfikacje dawkowania. Irynotekan powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 wg skali toksyczności NCI-CTC i całkowitym ustąpieniu biegunki wywołanej leczeniem. Na początku kolejnego cyklu infuzji dawkę irynotekanu, a w odpowiednich przypadkach 5-fluorouracylu należy zmniejszyć w zależności od nasilenia działań niepożądanych. Leczenie można opóźnić o 1-2 tyg., aby pozwolić na ustąpienie działań niepożądanych związanych z podawaniem leku. Dawkę leku zmniejszyć o 15-20%, w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych: toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia 4, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4)); toksyczność niehematologiczna (stopnia 3-4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Monoterapia: stężenie bilirubiny jest 1,5-krotnie wyższe niż GGN - 350 mg/m2 pc.; 1,5-3-krotnie wyższe niż GGN - 200 mg/m2 pc.; stężenie bilirubiny przekracza 3-krotną wartość GGN - nie należy stosować irynotekanu. Leczenie skojarzone: brak danych.
Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Uwagi

Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym cyklem leczenia należy wykonać badania czynnościowe wątroby. Podczas leczenia zaleca się wykonywanie cotygodniowego badania pełnej morfologii krwi, szczególnie u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie 1,5-3 razy większym niż GGN oraz badanie to jest polecane u pacjentów z ciężką biegunką.

Pharmindex