Znajdź lek

Tessyron

Działanie

Inhibitor agregacji płytek krwi. Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego aktywnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Aktywny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie ADP z jego receptorem płytkowym P2Y12 i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powoduje zahamowanie agregacji płytek krwi. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez innych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP. Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od 1. dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił 40%-60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia. Klopidogrel jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Wchłania się co najmniej 50% dawki leku. Klopidogrel wiąże się z białkami osocza w 98%, a główny metabolit w 94%. Jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Metabolizm leku odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział biorą esterazy, hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi on 85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu P-450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową. Metabolit tiolowy szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację. Proces regulowany jest przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Około 50% leku jest wydalane z moczem, a około 46% z kałem. T0,5 głównego krążącego metabolitu wynosi 8 h.

Wskazania

Profilaktyka przeciwzakrzepowa w objawowej miażdżycy: u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych; u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez zalamka Q), w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA) lub z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA, u pacjentów leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na klopidogrel lub inne składniki. Ciężkie zaburzenie czynności wątroby. Czynne patologiczne krwawienie (np. wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy).

Środki ostrożności

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych patologii, a także u pacjentów otrzymujących kwas acetylosalicylowy, leki z grupy NLPZ, heparynę lub inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. Jeżeli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwagregacyjne nie jest wskazane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia, powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych). Ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby. Nie jest zalecane stosowanie klopidogrelu w ciągu pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym. U pacjentów z genetycznie uwarunkowaną zmniejszoną aktywnością izoenzymu CYP2C19 występuje mniejsza ekspozycja ustrojowa na aktywny metabolit klopidogrelu, mniejsza odpowiedź przeciwpłytkowa oraz większa częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych po przebytym zawale mięśnia sercowego w porównaniu do pacjentów z prawidłową aktywnością izoenzymu CYP2C19. Nie oceniono bezpieczeństwa i skuteczność klopidogrelu u dzieci i młodzieży. Preparat zawiera laktozę - nie stosować u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża i laktacja

Preparatu nie stosować podczas ciąży. Nie należy kontynuować karmienia piersią podczas leczenia klopidogrelem.

Działania niepożądane

Często: krwiak, krwawienie z nosa, krwotok żołądkowo-jelitowy, biegunka, ból brzucha, niestrawność, siniaczenie, krwawienie w miejscu nakłucia. Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia, krwawienie wewnątrzczaszkowe (niektóre przypadki śmiertelne), ból i zawroty głowy, parestezje, krwawienia w oku (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, do siatkówki), owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zapalenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcie, wzdęcia z oddawaniem gazów, wysypka, świąd, plamica, hematuria, wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek krwi. Rzadko: neutropenia (także ciężka), zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, krwotok do przestrzeni pozaotrzewnowej. Bardzo rzadko: zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), anemia aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia, granulocytopenia, anemia, choroba posurowicza, reakcje anafilaktoidalne, omamy, stan dezorientacji, zaburzenia smaku, ciężki krwotok, krwotok z rany pooperacyjnej, zapalenie naczyń, hipotensja, krwawienie w układzie oddechowych (krwioplucie), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, krwotok żołądkowo-jelitowy lub do przestrzeni pozaotrzewnowej z zejściem śmiertelnym, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące oraz limfocytowe), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczne martwicze oddzielanie naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy), obrzęk naczynioruchowy, wysypka rumieniowa, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski, krwawienia w obrębie układu mięśniowo-szkieletowego (krwawienia do stawu), zapalenie stawów, bóle stawów i mięśni, kłębuszkowe zapalenie nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, gorączka.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Należy zachować ostrożność, stosując klopidogrel u pacjentów, którzy mogą być obciążeni ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych i którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. Kwas acetylosalicylowy nie modyfikuje hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasila działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg kwasu acetylosalicylowego 2 razy na dobę w ciągu 1 dnia nie zwiększało znacząco czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Możliwa jest interakcja farmakodynamiczna pomiędzy klopidogrelem a kwasem acetylosalicylowym, prowadząca do zwiększenia ryzyka krwawienia, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków wymaga zachowania ostrożności. W badaniach klinicznych stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikowania dawki heparyny, ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie krwi. Jednoczesne podawanie heparyny nie wpływa na hamowanie agregacji płytek indukowane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja pomiędzy klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego - częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z kwasem acetylosalicylowym. W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Nie jest obecnie potwierdzone, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ i dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania NLPZ, w tym inhibitorów COX-2 i klopidogrelu. Leki hamujące działanie CYP2C19 (tj. omeprazol i esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, cyprofloksacyna, cymetydyna, karbamazepina, okskarbamazepina, chloramfenikol) mogą zmniejszać stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu i zmniejszać jego skuteczność kliniczną - należy unikać jednoczesnego stosowania klopidogrelu i inhibitorów CYP2C19. Istnieje możliwość interakcji pomiędzy klopidogrelem i prawdopodobnie wszystkimi lekami z grupy inhibitorów pompy protonowej - należy unikać równoczesnego stosowania z wyjątkiem sytuacji kiedy jest to bezwzględnie konieczne. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego, takie jak blokery receptorów H2 lub leki zobojętniające kwas żołądkowy, zaburzają przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z obydwoma tymi lekami jednocześnie. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu, cymetydyny oraz estrogenu. Klopidogrel nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny i teofiliny. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniają stopnia wchłaniania klopidogrelu. Metabolit klopidogrelu może hamować aktywność izoenzymu CYP2C9 cytochromu P-450, co może prowadzić do zwiększenia stężenia we krwi leków takich jak fenytoina, tolbutamid i NLPZ, które są metabolizowane przez CYP2C9; dane z badania klinicznego wskazują, że fenytoina i tolbutamid mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem. Poza informacjami o specyficznych interakcjach, opisanych powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi lekami zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali jednocześnie wiele leków, w tym moczopędne, b-adrenolityki, inhibitory ACE, antagonistów wapnia, obniżające stężenie cholesterolu, rozszerzające naczynia wieńcowe, przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), przeciwpadaczkowe i antagonistów GPIIb/IIIa, bez wystąpienia klinicznie znaczących niepożądanych interakcji.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli i osoby w podeszłym wieku: w pojedynczej dawce 75 mg na dobę, niezależnie od posiłku. Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg i następnie kontynuować dawką 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75-325 mg na dobę), ponieważ większe dawki kwasu acetylosalicylowego były związane z większym ryzykiem krwawienia zaleca się, żeby dawka kwasu acetylosalicylowego nie była większa niż 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został wyraźnie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny efekt obserwowano po 3 miesiącach. Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tyg. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego w okresie powyżej 4 tyg. w tym modelu leczenia. Pacjenci o słabym metabolizmie izoenzymu CYP2C19 wykazują słabszą odpowiedź kliniczną na leczenie klopidogrelem, optymalny schemat dawkowania nie został ustalony.

Uwagi

Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie wykonać badanie morfologii krwi i (lub) wykonanie innych odpowiednich badań, jeśli podczas leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące wystąpienie krwawienie.

Pharmindex