Tracleer

Reklama

Tracleer - skład

1 tabl. powl. zawiera 125 mg bozentanu (w postaci jednowodzianu).

Reklama

Tracleer - działanie

Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem do receptorów typu A i B (ET_A i ET_B). Konkuruje o wiązanie do receptorów ET_A, ET_B z endoteliną 1 (ET-1), która jest jednym z najsilniejszych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi serca, przebudowie i wykazuje działanie prozapalne. Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Zmniejsza opór naczyniowy zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi ok. 50% i nie zmienia się w obecności pokarmu. C_max jest osiągane w ciągu 3-5 h. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu we krwi zmniejsza się stopniowo do 50%-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej, co jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3-5 dni. Bozentan w >98% wiąże z białkami osocza. Jest metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP2C9 oraz CYP3A4 (jeden metabolit wykazuje aktywność farmakologiczną) i wydalany głównie z żółcią. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi 5,4 h.

Reklama

Tracleer - wskazania

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń wg klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym; tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych; tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową TNP wg klasyfikacji WHO. Lek jest również wskazany w ograniczaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców.

Reklama

Tracleer - przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (B lub C wg Childa-Pugha). Wartości początkowe aminotransferaz wątrobowych (AspAT i/lub AlAT) >3-krotna wartość górnej granicy normy (GGN). Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji.

Reklama

Tracleer - ostrzeżenia

Nie ustalono skuteczności preparatu u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie preparatem można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi >85 mmHg. Nie wykazano korzystnego wpływu preparatu na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Leczenie bozentanem jest związane z zależnym od dawki zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania preparatu należy oznaczać aktywność aminotransferaz. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać 2 tyg. po każdym zwiększeniu dawki. W przypadku zwiększenia aktywność AlAT i AspAT >3 i ≤5 x GGN wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania preparatu (ewentualnie przy zmniejszonej dawce) lub przerwaniu leczenia; monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tyg.; jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia bozentanem. Jeżeli aktywność AlAT i AspAT zwiększy się >5 i ≤8 x GGN wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tyg.; jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia bozentanem. W przypadku zwiększenia aktywność AlAT i AspAT >8 x GGN należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia bozentanem. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, tj. nudności, wymioty, gorączka, ból brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia bozentanem. Ponowne rozpoczęcie podawania bozentanem należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia preparatem przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, następnie ponownie po dalszych 2 tyg., a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych (np. ryfampicyna, glibenklamid, cyklosporyna A). Leczenie bozentanem jest związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Stężenia hemoglobiny należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w czasie pierwszych 4 mies. leczenia, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas stosowania bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. zwiększenie masy ciała, obrzęki), szczególnie jeżeli jednocześnie występuje u nich ciężka niewydolność skurczowa. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia bozentanem. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną środkami przeciwretrowirusowymi. Rozpoczynając leczenie bozentanem u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować tolerancję bozentanu (zwłaszcza na początku fazy wstępnej) w celu wykrycia niedociśnienia, należy również wykonywać badania czynności wątroby; nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz ryzyka wystąpienia interakcji, które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego (indukcja CYP przez bozentan); należy monitorować przebieg zakażenia HIV. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym występującym w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem; najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.

Reklama

Tracleer - ciąża

Lek jest przeciwwskazany w ciąży (u zwierząt działa teratogennie i embriotoksycznie). Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę (ujemny wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia) oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne, bozentan może powodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W czasie leczenia bozentanem zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Nie jest wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do mleka kobiecego - nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia.

Reklama

Tracleer - efekty uboczne

Bardzo często: ból głowy, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie. Często: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka), omdlenia, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), niedociśnienie, choroba refluksowa przełyku, biegunka, rumień. Niezbyt często: małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby i (lub) żółtaczką. Rzadko: anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy, marskość wątroby, niewydolność wątroby. Częstość nieznana: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych. Po wprowadzeniu preparatu na rynek donoszono (rzadko) o obrzęku płuc u pacjentów otrzymujących bozentan, u których podejrzewano zarastanie drobnych żył płuc.

Tracleer - interakcje

Bozentan jest induktorem CYP2C9, CYP3A4 oraz CYP2C19, może więc osłabiać skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy; może być konieczne dostosowania dawkowania takich leków po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia bozentanem, zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4; inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą wpływać na stężenie bozentanu we krwi. Flukonazol (inhibitor głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4) istotnie zwiększa stężenie bozentanu we krwi - nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Z tego samego powodu nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (itrakonazol, rytonawir) oraz inhibitorów CYP2C9 (worykonazol) z bozentanem. Ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4) zwiększa ok. 2-krotnie stężenie bozentanu we krwi - nie ma konieczności dostosowania dawki bozentanu. Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu we krwi, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Cyklosporyna A (inhibitor kalcyneuryny) hamuje wychwyt bozentanu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty, powodując zwiększenie stężenia bozentanu we krwi (początkowe najmniejsze stężenia bozentanu ok. 30-krotnie zwiększone; w stanie stacjonarnym ok. 3-4-krotnie zwiększone) - jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny A jest przeciwwskazane. Stężenie cyklosporyny A (substrat CYP3A4) we krwi zmniejsza się o ok. 50%, co jest najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus, syrolimus mogą także zwiększać stężenie bozentanu, podobnie do cyklosporyny; bozentan może zmniejszać stężenie takrolimusu i syrolimusu - nie jest zalecane jednoczesne podawanie bozentanu i takrolimusu lub syrolimusu; jeżeli takie połączenie jest konieczne, pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem nasilenia toksyczności bozentanu oraz pod kątem zmian stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Bozentan zmniejsza stężenie glibenklamidu (substrat CYP3A4), osłabiając jego działanie hipoglikemizujące, zmniejsza się także stężenie bozentanu w we krwi, a u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone częściej obserwowano zwiększoną aktywności aminotransferaz (zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych) - nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika. Ryfampicyna (silny induktor CYP2C9 i CYP3A4) znacznie zmniejsza stężenie bozentanu we krwi - nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z bozentanem. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan i zmniejszenia jego skuteczności. Lopinawir z rytonawirem (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy) istotnie zwiększają stężenie bozentanu we krwi (początkowe najmniejsze stężenia bozentanu ok. 48-krotnie zwiększone; w dniu 9. ok. 5-krotnie zwiększone), co jest najprawdopodobniej spowodowane hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4 - podczas jednoczesnego stosowania wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteaz oraz bozentanu należy monitorować tolerancję bozentanu. Bozentan natomiast może istotnie zmniejszać stężenie inhibitorów proteaz wzmocnionych rytonawirem (indukcja CYP), w tym lopinawiru podawanego z rytonawirem - zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV. Nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która w obecności bozentanu może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Bozentan może osłabiać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych - stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty) nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji. Bozentan zmniejsza stężenia we krwi zarówno S-warfaryny (substrat CYP2C9) oraz R-warfaryny (substrat CYP3A4), jednak jednoczesne podawanie bozentanu i warfaryny pacjentom z nadciśnieniem płucnym nie prowadzi do istotnych klinicznie zmian w wielkości wskaźnika INR ani w wielkości dawki warfaryny -  nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się częste monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Bozentan zmniejsza stężenie symwastatyny (substrat CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu - β-hydroksykwasu we krwi; symwastatyna nie ma wpływu na stężenie bozentanu we krwi - należy rozważyć dostosowanie dawkowania zgodnie z kontrolowanymi wartościami stężenia cholesterolu. Bozentan zmniejsza wartość AUC syldenafilu; syldenafil zwiększa wartość AUC bozentanu - zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Bozentan zmniejsza wartość AUC, C_max i C_min digoksyny (indukcja p-glikoproteiny) - jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z epoprostenolem.

Tracleer - dawkowanie

Doustnie. Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP). Dorośli: początkowo 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tyg., następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg 2 razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem. Dzieci i młodzież: dawka początkowa i podtrzymująca u dzieci w wieku ≥2 lat wynosi 2 mg/kg mc. 2 razy na dobę. Nie przeprowadzono badań porównujących stosunek skuteczności do bezpieczeństwa dawki 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. 2 razy na dobę u dzieci. Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku <2 lat jest ograniczone. Postępowanie w przypadkach klinicznego pogorszenia TNP. W przypadku pogorszenia TNP (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszu o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania bozentanu przez co najmniej 8 tyg. (dawki docelowej przez co najmniej 4 tyg.), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tyg. leczenia preparatem, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4-8 tyg. leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia bozentanem (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną 2 razy na dobę dawkę 125 mg, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg 2 razy na dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki. Przerwanie leczenia. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania bozentanu u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby, jednakże należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3-7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. Jednocześnie należy wprowadzić inne leczenie TNP. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców. Dorośli: początkowo 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tyg., następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg 2 razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem. Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 mies. Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. Dzieci i młodzież: brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bozentanu u pacjentów w wieku <18 lat w tym wskazaniu. Szczególne grupy pacjentów. U osób w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, w tym poddawanych hemodializie oraz u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A wg Childa-Pugha) nie ma konieczności dostosowania dawki. Nie stosować leku u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu, popijając wodą.

Tracleer - uwagi

Lek może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy lub omdlenia, które mogą ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.