Reklama
Skład leku Entresto
1 tabl. powl. zawiera 24,3 mg, 48,6 mg lub 97,2 mg sakubitrylu i odpowiednio 25,7 mg, 51,4 mg lub 102,8 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu).
Reklama
Jakie działanie ma Entresto?
Preparat złożony zawierający sakubitryl - inhibitor neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) oraz walsartan - antagonistę receptora angiotensyny II typu 1 (AT1).
Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem leku u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 (aktywny metabolitu proleku sakubitrylu) i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan.
Działanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu cGMP, co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu.
Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II.
Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego.
Walsartan wchodzący w skład preparatu ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach w postaci tabletek dostępnych na rynku; 26 mg, 51 mg i 103 mg walsartanu zawartego w preparacie jest równoważne odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walsartanu zawartego w innych preparatach w postaci tabletek dostępnych na rynku.
Po podaniu doustnym lek dysocjuje na walsartan i prolek - sakubitryl.
Sakubitryl jest dalej metabolizowany do aktywnego metabolitu, LBQ657. Związki te osiągają Cmax w osoczu odpowiednio po 2 h, 1 h i 2 h.
Szacuje się, że bezwzględna biodostępność sakubitrylu i walsartanu po podaniu doustnym wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%. Po leczeniu preparatem wg schematu dawkowania 2 razy na dobę, stężenie stacjonarne sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu osiągano w ciągu 3 dni.
W stanie stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu, natomiast obserwuje się 1,6-krotną kumulację LBQ657.
Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Sakubitryl jest łatwo przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c; LBQ657 nie jest dalej metabolizowany w znaczącym stopniu.
Walsartan podlega minimalnym przemianom metabolicznym, ponieważ zaledwie ok. 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano metabolit hydroksylowy walsartanu w małych stężeniach (<10%).
Po podaniu doustnym 52-68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ok. 13% walsartanu i jego metabolitów jest wydalanych z moczem; 37-48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86% walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem.
Sakubitryl, LBQ657 i walsartan są eliminowane z osocza ze średnim T0,5 wynoszącym odpowiednio ok. 1,43 h, 11,48 h i 9,9 h.
Reklama
Wskazania do stosowania leku
Leczenie objawowej, przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, u pacjentów dorosłych.
Reklama
Przeciwwskazania przed zażywaniem Entresto
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE oraz okres do 36 h od zakończenia terapii inhibitorem ACE.
Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II (ARB).
Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. Jednoczesne stosowanie leków zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza. II i III trymestr ciąży.
Reklama
Ostrzeżenia przed stosowaniem Entresto
Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy skurczowe ciśnienie krwi (SBP) wyniesie ≥100 mmHg. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP <100 mmHg.
Ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia, rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku.
Należy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii).
Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów.
Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia.
Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe.
Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73m2) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia.
Brak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie leku w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Stosowanie leku może być związane z pogorszeniem czynności nerek.
Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania NLPZ. Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l.
Stosowanie leku może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia.
Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego.
Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych leków lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia.
W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. N
ie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie (np. adrenalina 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe).
Ze względu na zwiekszone ryzyko obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania leku u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie.
Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego. Lek może zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.
Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji.
Peptyd natriuretyczny typu B (BNP) nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych preparatem, ponieważ jest on substratem neprylizyny.
Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AspAT/AlAT powyżej 2-krotności GGN jest ograniczone.
Zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom. Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście psychotycznych.
Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem.
Reklama
Entresto a ciąża
Stosowanie leku nie jest zalecane w I trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży. Nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią.
Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie leku podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania leku dla matki.
Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z lekiem na samcach i samicach szczura. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach leku na samicach i samcach szczura.
Reklama
Efekty uboczne stosowania Entresto
- Bardzo często: hiperkaliemia, niedociśnienie, zaburzenia czynności nerek.
- Często: niedokrwistość, hipokaliemia, hipoglikemia, zawroty głowy, ból głowy, omdlenia, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, hipotonia ortostatyczna, kaszel, biegunka, nudności, zapalenie żołądka, niewydolność nerek (w tym ostra niewydolność nerek), uczucie zmęczenia, osłabienie.
- Niezbyt często: nadwrażliwość, ortostatyczne zawroty głowy, świąd, wysypka, obrzęk naczynioruchowy.
- Rzadko: omamy (w tym omamy słuchowe i wzrokowe), zaburzenia snu.
- Bardzo rzadko: paranoja.
Interakcje z innymi lekami
Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania
Jednoczesne stosowanie preparatu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane (zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego). Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem wcześniej niż po upływie 36 h od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE.
Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 h od przyjęcia ostatniej dawki preparatu.
Jednoczesne stosowanie preparatu i leków zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m2).
Leczenie skojarzone z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane.
Skojarzenie preparatu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich zdarzeń niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek).
Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane
Leku nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami zawierającymi antagonistę receptora angiotensyny II (ARB).
Interakcje wymagające środków ostrożnośc
Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Preparat może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny. Jednoczesne podawanie leku Entresto zwiększało Cmax atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny.
Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z preparatem nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji lekowej.
Przyjęcie pojedynczej dawki sildenafilu w stanie stabilnego wysycenia preparatu Entresto u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią preparatem Entresto.
Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sildenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych preparatem.
Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. spironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy.
W przypadku jednoczesnego stosowania preparatu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.
U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie preparatu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek.
Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących preparat jednocześnie z NLPZ.
Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II.
Nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy.
W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć. Jednoczesne podawanie preparatu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę leku Entresto, ale zmniejszało wartości Cmax i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%.
O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 h i 24 h od jednoczesnego podania.
Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania klinicznego u pacjentów leczonych preparatem Entresto.
Nie obserwowano interakcji typu lek-lek pomiędzy preparatem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i preparatu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń/min w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną.
Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy preparat jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki.
Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2.
Dlatego jednoczesne podawanie preparatu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu.
Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi lekami. Jednoczesne podawanie preparatu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno Cmax, jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane.
Rozpoczynając leczenie preparatem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów.
Brak istotnych interakcji
Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji typu lek-lek, gdy preparat był podawany jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu.
Dawkowanie Entresto
Doustnie.
Zalecana dawka początkowa to 1 tabl. 49 mg/51 mg podawana 2 razy na dobę, z wyjątkiem opisanych niżej sytuacji. Po 2-4 tyg. dawkę tę należy podwoić do dawki docelowej, czyli 1 tabl. 97 mg/103 mg podawanej 2 razy na dobę, w zależności od tolerancji pacjenta.
Jeśli u pacjenta wystąpią problemy z tolerancją leku (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] ≤95 mmHg, objawy niedociśnienia, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie jednocześnie podawanych leków, czasowe obniżenie dawki lub przerwanie podawania leku.
Doświadczenie u pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB lub przyjmujących małe dawki tych leków jest ograniczone, dlatego u tych pacjentów zaleca się dawkę początkową 24 mg/26 mg 2 razy na dobę i powolne zwiększanie dawki (podwajanie dawki co 3-4 tyg.).
Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,4 mmol/l lub z SBP <100 mmHg. U pacjentów z SBP ≥100 do 110 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej 24 mg/26 mg 2 razy na dobę.
Nie należy podawać leku Entresto jednocześnie z inhibitorem ACE lub z ARB. Nie wolno rozpoczynać podawania leku przez co najmniej 36 h od przerwania leczenia inhibitorem ACE.
Walsartan zawarty w preparacie ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych na rynku w postaci tabletek. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze.
Szczególne grupy pacjentów
U pacjentów w podeszłym wieku dawka leku powinna być dostosowana do stanu czynnościowego nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2).
U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) należy rozważyć dawkę początkową 24 mg/26 mg 2 razy na dobę.
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) lek należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie dawki początkowej 24 mg/26 mg 2 razy na dobę.
Stosowanie leku u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek nie jest zalecane. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh).
Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AspAT/AlAT powyżej 2-krotności GGN, a zalecana dawka początkowa wynosi 24 mg/26 mg 2 razy na dobę.
Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh).
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Sposób podania
Lek może być podawany z pokarmem lub bez. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Nie zaleca się dzielenia lub rozkruszania tabletek.
Lek wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia).
