Znajdź lek

Clogrel

Działanie

Inhibitor agregacji płytek krwi. Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego aktywnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Aktywny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie ADP z jego receptorem płytkowym P2Y12 i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powoduje zahamowanie agregacji płytek krwi. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez innych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP. Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od 1. dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił 40%-60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia. Klopidogrel jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Wchłania się co najmniej 50% dawki leku. Klopidogrel wiąże się z białkami osocza w 98%, a główny metabolit w 94%. Jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Metabolizm leku odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział biorą esterazy, hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej - kwasu karboksylowego (stanowi on 85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu P-450. Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową. Metabolit tiolowy szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację. Proces regulowany jest przez izoenzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Około 50% leku jest wydalane z moczem, a około 46% z kałem. T0,5 głównego krążącego metabolitu wynosi 8 h.

Wskazania

Profilaktyka przeciwzakrzepowa w objawowej miażdżycy: u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) oraz z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych; u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym; z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym u pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na klopidgrel lub inne składniki preparatu. Ciężkie zaburzenie czynności wątroby. Czynne patologiczne krwawienie, tj. wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.

Środki ostrożności

Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zwiększonego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy, NLPZ, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. Nie zaleca się leczenia skojarzonego klopidogrelem z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, jeśli nie jest konieczne utrzymanie działania przeciwpłytkowego, stosowanie leku należy przerwać 7 dni przed zabiegiem. Lek wydłuża czas krwawienia i należy go stosować ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych). Nie zaleca się z powodu braku danych stosowania leku podczas pierwszych 7 dni po ostrym udarze niedokrwiennym. Nie zaleca się jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19. Istnieje ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy klopidogrelem i lekami z grupy inhibitorów pompy protonowej - należy unikać równoczesnego podawania, z wyjątkiem sytuacji kiedy jest to absolutnie konieczne. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptor H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ doświadczenie terapeutyczne w tej grupie pacjentów jest ograniczone. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, mogącymi mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone, dlatego też u tych pacjentów lek należy stosować ostrożnie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Ze względu na zawartość laktozy, preparatu nie należy stosować u pacjentów z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ciąża i laktacja

Nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży. Leku nie należy stosować podczas karmienia piersią.

Działania niepożądane

Często: krwiak; krwawienia z nosa; krwotok z przewodu pokarmowego, biegunka, bóle brzucha, niestrawność; siniak; krwawienie w miejscu wkłucia. Niezbyt często: małopłytkowość, leukopenia, eozynofilia; krwawienie wewnątrzczaszkowe (niekiedy przypadki śmiertelne), ból głowy, parestezje, zawroty głowy; krwawienia do oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe); wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem gazów.; wysypka, świąd, krwawienie do skóry (plamica); krwiomocz; wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek. Rzadko: neutropenia, w tym ciężka neutropenia; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; krwotok pozaotrzewnowy. Bardzo rzadko: zakrzepowa plamica małopłytkowa, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, granulocytopenia, niedokrwistość; choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilaktyczne; omamy, stan splątania; zaburzenia smaku; ciężki krwotok, krwotok z ran operacyjnych, zapalenie naczyń, niedociśnienie tętnicze; krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc; krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy zakończony zgonem, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące oraz limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby; pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy), obrzęk naczynioruchowy, wysypka rumieniowa, pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski; krwawienia w obrębie układu mięśniowo-szkieletowego (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bóle mięśniowe; zapalenie kłębuszkowe nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; gorączka.

Interakcje

Nie jest zalecane leczenie skojarzone z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych i którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa. Kwas acetylosalicylowy nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie kwasu acetylosalicylowego na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 500 mg 2 razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Interakcja między tymi lekami jest możliwa i prowadzić może do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego skojarzone stosowanie obu leków należy podejmować ostrożnie. Niemniej jednak stosowano terapię skojarzoną przez okres do jednego roku. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu nie powodowało konieczności modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepliwość. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Interakcja między tymi lekami jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia - skojarzone stosowanie obu leków należy podejmować ostrożnie. Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego - częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z kwasem acetylosalicylowym. Terapia skojarzona klopidogrelem i naproksenem zwiększała utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Brak badań potwierdzających istnienie interakcji z innymi NLPZ uniemożliwia określenie ryzyka wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Podczas leczenia skojarzonego lekami z grupy NLPZ konieczne jest zachowanie ostrożności. Ponieważ lek jest metabolizowany częściowo przez izoenzym CYP2C19 do aktywnych metabolitów, jednoczesne stosowanie leków hamujących jego aktywność może zmniejszać stężenie czynnych metabolitów leku i ograniczać jego kliniczną skuteczność. Nie zaleca się jednoczesnego podawania leków hamujących działanie CYP2C19, np.: omeprazolu i esomeprazolu, fluwoksaminy, fluoksetyny, moklobemidu, worykonazolu, flukonazolu, tyklopidyny, cyprofloksacyny, cymetydyny, karbamazepiny, okskarbazepiny, chloramfenikolu. Istnieje ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy klopidogrelem i lekami z grupy inhibitorów pompy protonowej - należy unikać równoczesnego podawania, z wyjątkiem sytuacji kiedy jest to absolutnie konieczne. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne leki zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak leki blokujące receptor H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Nie zaobserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych podczas jednoczesnego stosowania leku z: atenololem, nifedypiną lub z oboma tymi lekami jednocześnie. Ponadto na właściwości farmakodynamiczne leku nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu, cymetydyny oraz estrogenu. Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się podczas jednoczesnego podawania klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie wpływały na stopień wchłaniania leku. Wykazano na podstawie badań mikrosomów hepatocytów ludzkich, iż metabolit klopidogrelu, będący kwasem karboksylowym, może hamować aktywność cytochromu P4502C9. Potencjalnie mogło to prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu takich leków jak fenytoina, tolbutamid i NLPZ, które są metabolizowane przez cytochrom P4502C9. Dane z badania klinicznego wskazuję, że fenytoina i tolbutamid mogą być bezpiecznie podawane w terapii skojarzonej z klopidogrelem. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leku z niektórymi lekami podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci, biorący udział w badaniach klinicznych przyjmowali jednocześnie wiele leków, w tym leki moczopędne, β-adrenolityczne, inhibitory ACE, antagonistów wapnia, leki zmniejszające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe, leki stosowane w hormonalnej terapii zastępczej i antagonistów GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych reakcji.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli, osoby w podeszłym wieku: 75 mg na dobę w dawce pojedynczej. W przypadku pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), leczenie należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg i następnie kontynuować podawanie dawki podtrzymującej 75 mg raz na dobę (z kwasem acetylosalicylowym w dawce 75 mg do 325 mg na dobę). Zalecane jest niepodawanie większej dawki kwasu acetylosalicylowego niż 100 mg, ponieważ stosowanie większej dawki związane jest z ryzykiem wystąpienia krwawień. Nie ustalono jednoznacznie optymalnego czasu trwania terapii, jednakże dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie leku do 12 mies., a maksymalnie korzystne działanie terapeutyczne obserwowano po 3 mies. W przypadku pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST leczenie należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów powyżej 75 lat leczenie należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tyg. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania leku i kwasu acetylosalicylowego w okresie powyżej 4 tyg. w tym modelu leczenia. Pacjenci ze słabo metabolizującym izoenzymem CYP2C19 gorzej odpowiadają na leczenie klopidogrelem; dotąd nie ustalono dawkowania leku u tych pacjentów. Preparat należy przyjmować wraz z pokarmem lub na czczo.

Uwagi

Pacjentów należy dokładnie monitorować w celu wykrycia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych. Z powodu ryzyka krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie rozważyć wykonanie badania morfologii krwi i (lub) wykonanie innych odpowiednich badań w przypadku objawów klinicznych wskazujących wystąpienie krwawienia podczas leczenia.

Pharmindex