Znajdź lek

Incivo

Działanie

Inhibitor proteazy serynowej HCV NS3-4A, która jest enzymem kluczowym dla replikacji wirusa. Działanie telaprewiru jest nasilone podczas jednoczesnego podawania z peginterferonem alfa i rybawiryną, niż po podaniu samego telaprewiru. Całkowity wpływ telaprewiru podczas jednoczesnego podawania z peginterferonem alfa-2a i rybawiryną oraz podczas jednoczesnego podawania z peginterferonem alfa-2b i rybawiryną jest porównywalny. Cmax w osoczu po podaniu jednorazowym telaprewir osiąga po 4-5 h. Całkowity wpływ telaprewiru był większy o 20%, jeśli przyjmowano go po bogatym w tłuszcze kalorycznym posiłku. W około 59%-76% wiąże się z białkami osocza. Jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie w procesach hydrolizy, oksydacji i redukcji. Wydala się z kałem, moczem i wydychanym powietrzem. Średni T0,5 po pojedynczej dawce 750 mg wynosi 4-4,7 h. Efektywny T0,5 w stanie stacjonarnym wynosi około 9-11 h. U osób niezakażonych HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, średnie Cmax i AUC telaprewiru były odpowiednio o 10% i 21% większe niż u zdrowych osób. Całkowity wpływ telaprewiru w stanie stacjonarnym był o 15% mniejszy u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami i o 46% mniejszy u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Wskazania

W skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C wywołanego przez genotyp 1 HCV u dorosłych pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby (w tym z marskością wątroby): którzy nie byli wcześniej leczeni; którzy byli wcześniej leczeni interferonem alfa (pegylowanym lub niepegylowanym) w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną, włącznie z pacjentami z nawrotami, częściową odpowiedzią na leczenie i z brakiem odpowiedzi na leczenie.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie z substancjami czynnymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych; do tych substancji czynnych zalicza się: alfuzosyna, amiodaron, beprydyl, chinidyna, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu (dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina i metyloergonowina), lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna, syldenafil lub tadalafil (tylko gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), kwetiapina oraz podawany doustnie midazolam lub triazolam. Jednoczesne podawanie preparatu z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub III, z wyjątkiem lidokainy podawanej dożylnie. Jednoczesne podawanie preparatu z substancjami czynnymi, które indukują w znacznym stopniu aktywność CYP3A, np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), karbamazepina, fenytoina i fenobarbital, co może prowadzić do zmniejszenia całkowitego wpływu preparatu na organizm i utraty jego skuteczności. Należy zapoznać się z CHPL peginterferonu alfa oraz rybawiryny, w celu uzyskania informacji o przeciwwskazaniach, gdyż preparat zawsze stosuje się w skojarzeniu z tymi lekami.

Środki ostrożności

Zgłaszano przypadki ciężkich, mogących zagrażać życiu i zakończonych zgonem reakcji skórnych podczas skojarzonej terapii preparatem. Po wprowadzeniu preparatu do obrotu stwierdzano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN), w tym jeden zgon. Przypadki śmiertelne stwierdzono u pacjentów z postępującą wysypką z objawami układowymi, którzy kontynuowali skojarzone leczenie preparatem po rozpoznaniu ciężkich reakcji skórnych. Peginterferon alfa i prawdopodobnie rybawiryna, mogą wpływać na częstość i nasilenie wysypki towarzyszącej skojarzonej terapii preparatem. Zespół DRESS może wystąpić w każdym czasie od rozpoczęcia leczenia, chociaż najwięcej przypadków stwierdzano między 6.-10. tyg. leczenia. Objawami zespołu DRESS są osutka polekowa z eozynofilią, związane z jednym lub kilkoma z następujących objawów: gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy oraz zajęcie narządów wewnętrznych (wątroby, nerek, płuc). Lekarz zlecający leczenie powinien upewnić się, że pacjent jest szczegółowo poinformowany o ryzyku ciężkiej wysypki oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli wysypka pojawi się lub nasili, pojawią się inne objawy towarzyszące wysypce (gorączka, zmęczenie, obrzęk twarzy, obrzęk węzłów chłonnych), wystąpi rozsiana wysypka ze złuszczaniem skóry, której może towarzyszyć gorączka, objawy grypopodobne, bolesne pęcherze na skórze, pęcherze w jamie ustnej, w obrębie oka i (lub) narządów płciowych. Każdą wysypkę należy obserwować, aż do czasu jej ustąpienia, czy nie następuje zaostrzenie. Wysypka może utrzymywać się do kilku tygodni. Inne leki związane z występowaniem ciężkich reakcji skórnych należy stosować z ostrożnością podczas leczenia skojarzonego z preparatem. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji skórnej należy rozważyć odstawienie innych leków związanych z ciężkimi reakcjami skórnymi. Poniżej przedstawiono zlecenia dotyczące kontrolowania reakcji skórnych i przerywania leczenia telaprewirem, rybawiryną i peginterferonem alfa. Lekka wysypka (zlokalizowane wykwity skórne i (lub) wykwity skórne o ograniczonym zasięgu, do kilku ognisk na ciele) - do czasu ustąpienia wysypki obserwować, czy objawy nie nasilają się lub nie występują objawy układowe. Umiarkowanie ciężka wysypka (rozsiana wysypka ≤50% powierzchni ciała) - do czasu ustąpienia wysypki obserwować, czy objawy nie nasilają się lub nie występują objawy układowe; należy rozważyć konsultację z dermatologiem; jeśli wysypka umiarkowanie ciężka nasila się, należy rozważyć trwałe odstawienie preparatu; jeśli nie stwierdzi się poprawy w ciągu 7 dni od odstawienia telaprewiru, należy przerwać stosowanie rybawiryny; może być konieczne wcześniejsze przerwanie stosowania rybawiryny, jeśli wysypka pogarsza się mimo odstawienia telaprewiru; peginterferon alfa można stosować dalej, chyba że wskazane jest jego odstawienie ze względów medycznych; jeśli wysypka umiarkowanie ciężka postępuje do ciężkiej (≥50% pc.), należy na stałe odstawić preparat. Ciężka wysypka (obejmująca >50% pc. lub związana z pęcherzami lub owrzodzeniami innymi niż zespół Stevensa-Johnsona SJS) - natychmiast i na stałe odstawić preparat; zalecana konsultacja z dermatologiem; do czasu ustąpienia wysypki obserwować, czy objawy nie nasilają się lub nie występują objawy układowe; stosowanie peginterferonu alfa i rybawiryny można kontynuować; jeśli nie stwierdzi się poprawy w ciągu 7 dni od odstawienia telaprewiru, należy rozważyć kolejne lub jednoczesne przerwanie stosowania lub odstawienie rybawiryny i (lub) peginterferonu alfa; może być konieczne wcześniejsze przerwanie lub odstawienie peginterferonu alfa lub rybawiryny. Ciężkie reakcje skórne (w tym wysypka z objawami układowymi, postępująca ciężka wysypka, podejrzenie lub rozpoznanie uogólnionych wykwitów pęcherzowych, osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi zespół DRESS, SJS/TEN, ostrej uogólnionej osutki krostkowej, rumienia wielopostaciowego) - natychmiast i na stałe odstawić preparat, peginterferon alfa i rybawirynę, należy skonsultować się z dermatologiem. Jeśli odstawiono preparat z powodu reakcji skórnej, nie należy wznawiać jego stosowania. W badaniach II i III fazy, kontrolowanych z zastosowaniem placebo, całkowita częstość występowania i nasilenie niedokrwistości były większe podczas skojarzonego leczenia niż podczas stosowania wyłącznie peginterferonu alfa i rybawiryny. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny następuje po pierwszych 4 tyg. leczenia, a najniższe wartości występują pod koniec podawania preparatu. Stężenie hemoglobiny stopniowo zwiększa się po zakończeniu podawania preparatu. Należy regularnie monitorować stężenie hemoglobiny przed rozpoczęciem i w trakcie skojarzonego leczenia preparatem. Podczas leczenia niedokrwistości należy zapoznać się z CHPL rybawiryny, w celu uzyskania informacji o zaleceniach dotyczących zmniejszania jej dawki. Jeśli trwale odstawia się rybawirynę w związku z niedokrwistością, należy również na stałe odstawić telaprewir. Jeśli telaprewir jest odstawiany z powodu niedokrwistości, pacjenci mogą kontynuować leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną. Leczenie rybawiryną może być wznowione zgodnie z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania tego leku. Nie należy zmniejszać dawki telaprewirem, a także nie wznawiać leczenia po jego odstawieniu. Wyniki badania przeprowadzonego u zdrowych ochotników wykazały umiarkowany wpływ telaprewiru w dawce 1 875 mg podawanej co 8 h na odstęp QTcF z dostosowanym placebo największym średnim zwiększeniem wartości o 8,0 ms. Działanie to było porównywalne do działania dawki 750 mg podawanej co 8 h w skojarzeniu z z peginterferonem alfa i rybawiryną pacjentom zakażonym HCV. Potencjalne znaczenie kliniczne tego faktu nie jest pewne. Należy zachować ostrożność, stosując preparatu jednocześnie z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ic - propafenonem i flekainidem. Zaleca się zachowanie ostrożności, jeśli preparat przepisuje się jednocześnie z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT oraz będącymi substratami CYP3A, takimi jak: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol, worykonazol, ketokonazol, takrolimus, salmeterol. Należy unikać jednoczesnego podawania preparatu i domperydonu. Telaprewir może zwiększać stężenie jednocześnie podawanego leku, co może skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych związanych z sercem. Jeżeli uzna się, że jednoczesne stosowanie takiego leku z telaprewirem jest bezwzględnie konieczne, zaleca się kontrolowanie stanu klinicznego pacjenta, w tym badanie EKG. Należy unikać stosowania preparatu, jeśli u pacjenta lub u kogoś z jego rodziny stwierdzono wrodzone wydłużenie odstępu QT lub w wywiadzie rodzinnym występował nagły zgon. Jeżeli u takiego pacjenta zastosowanie preparatu jest bezwzględnie konieczne, zaleca się ścisłe kontrolowanie stanu klinicznego, włącznie z badaniem EKG. Ostrożnie stosować jeśli u pacjenta: występowało w przeszłości nabyte wydłużenie odstępu QT; występuje istotna klinicznie bradykardia (<50 uderzeń na min); występowała w przeszłości niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory; konieczne jest stosowanie leków wydłużających odstęp QT, ale nie metabolizowanych głównie z udziałem CYP3A4 (np. metadon) - pacjentów tych należy dokładnie kontrolować, włącznie z badaniem EKG. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia preparatem należy kontrolować, czy nie występują zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia) i w razie konieczności korygować. Należy oznaczać poziom RNA HCV w 4. i 12. tyg. oraz gdy jest to wskazane klinicznie. Przed rozpoczęciem terapii skojarzonej preparatem należy u każdego pacjenta wykonać następujące badania laboratoryjne: morfologia krwi z rozmazem, stężenie elektrolitów, stężenie kreatyniny w surowicy, testy czynności wątroby, TSH, kwas moczowy. Poniżej podano wartości początkowe poszczególnych parametrów, zalecane przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego: stężenie hemoglobiny: ≥12 g/dl (kobiety), ≥13 g/dl (mężczyźni); liczba płytek krwi ≥90 000/mm3;  całkowita liczba neutrofilów ≥1 500/mm3; uregulowana czynność tarczycy (TSH); wyliczony klirens kreatyniny ≥50 ml/min; stężenie potasu ≥3,5 mmol/l. Zaleca się wykonywanie badań hematologicznych (z różnicowaniem leukocytów) w 2., 4., 8. i 12. tyg. oraz później, jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Badania parametrów chemicznych krwi (elektrolity, kreatynina w surowicy, kwas moczowy, enzymy wątrobowe, bilirubina, TSH) zaleca się wykonywać tak często, jak badania hematologiczne lub jeśli jest to uzasadnione klinicznie. Wśród wcześniej nieleczonych pacjentów, którym podawano peginterferon alfa-2a i rybawirynę lub peginterferon alfa-2b i rybawirynę w skojarzeniu telaprewirem, w otwartym badaniu odsetek SVR był podobny. Jednak u pacjentów leczonych peginterferonem alfa-2b częściej występował przełom wirusologiczny i rzadziej spełniali oni kryteria konieczne do skrócenia całkowitego czasu leczenia. Nie stosować preparatu w monoterapii i przepisywać go wyłącznie w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy zapoznać się z CHPL peginterferonu alfa i rybawiryny. Brak danych klinicznych dotyczących powtórnego leczenia pacjentów, u których niepowodzeniem zakończyło się leczenie polegające na podawaniu inhibitora proteazy HCV NS3-4A. U pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną należy odstawić leczenie. Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z genotypami HCV innymi niż 1, dlatego nie zaleca się stosowania preparatu u tych pacjentów. Nie badano stosowania preparatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh, ≥10 punktów) lub z cechami niewyrównania czynności wątroby i nie jest on zalecany do stosowania w tych grupach pacjentów. Nie ustalono odpowiedniej dawki preparatu u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania. Brak danych klinicznych dotyczących: pacjentów w okresie okołotransplantacyjnym z przeszczepami wątroby lub innych narządów, leczonych preparatem w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną; pacjentów zakażonych jednocześnie HCV i HBV. Nie zaleca się stosowania preparatu u dzieci i młodzieży do 18 lat, gdyż nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej populacji. Dane dotyczące stosowania preparatu u pacjentów >65 lat są ograniczone. Podczas leczenia skojarzonego preparat może zwiększyć się stężenie TSH. Należy kontrolować stężenie TSH przed rozpoczęciem  oraz w trakcie leczenia skojarzonego. Zawartość sodu w preparacie (2,3 mg sodu/tabl.) należy uwzględnić u pacjentów stosujących dietę ubogosodową.

Ciąża i laktacja

Nie zaleca się stosowania preparatu w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące peginterferonu alfa i rybawiryny obowiązują podczas leczenia skojarzonego, ponieważ telaprewir zawsze stosuje się jednocześnie z tymi lekami. Z powodu skojarzonego leczenia preparatem z peginterferonem alfa i rybawiryną konieczne jest, aby pacjentki w wieku rozrodczym i ich partnerzy, jak również pacjenci i ich partnerki stosowali w tym okresie dwie skuteczne metody antykoncepcji. Po zakończeniu leczenia telaprewirem należy przestrzegać opisanych poniżej zaleceń dotyczących antykoncepcji zgodnie z ChPL rybawiryny. Hormonalne środki antykoncepcyjne można nadal stosować, lecz mogą nie być w pełni skuteczne podczas i do 2 miesięcy po zakończeniu przyjmowania telaprewiru. W tym okresie kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne niehormonalne metody antykoncepcji. Dwa miesiące po zakończeniu leczenia preparatem hormonalne środki antykoncepcyjne będą znowu odpowiednie jako jedna z dwóch metod koniecznych do zapewnienia skutecznej antykoncepcji. Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwe wystąpienie u karmionych piersią dzieci działań niepożądanych wywołanych skojarzonym stosowaniem peginterferonu alfa i rybawiryny. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy zapoznać się z ChPL rybawiryny i peginterferonu alfa.

Działania niepożądane

Preparat zawsze podaje się jednocześnie z peginterferonem alfa i rybawiryną. Działania niepożądane związane z tymi lekami podano w odpowiednich ChPL. Działania niepożądane podczas leczenia skojarzonego telaprewirem, peginterferonem alfa i rybawiryną. Bardzo często: niedokrwistość, nudności, biegunka, wymioty, żylaki odbytu, ból odbytnicy, świąd, wysypka. Często: kandydoza jamy ustnej, trombocytopenia, limfopenia, niedoczynność tarczycy, hiperurykemia, hipokaliemia, zaburzenia smaku, omdlenie, świąd odbytu, krwawienie z odbytnicy, szczelina odbytu, hiperbilirubinemia, wyprysk, obrzęk twarzy, wysypka złuszczająca, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe odczuwanie smaku. Niezbyt często: dna moczanowa, retinopatia, zapalenie odbytnicy, osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS), pokrzywka, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, azotemia przednerkowa (w tym z ostrą niewydolnością nerek). Rzadko: SJS, TEN, rumień wielopostaciowy. Profil bezpieczeństwa terapii telaprewirem w dawce 1125 mg podawanej 2 razy na dobę był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię telaprewirem w dawce 750 mg co 8 h. Wybrane nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych o co najmniej umiarkowanym nasileniu (stopnia ≥2), stanowiące pogorszenie w stosunku do wartości początkowej i uznane za działania niepożądane na podstawie zbiorczych danych z badań klinicznych II i III fazy z kontrolą placebo, zaobserwowane u pacjentów zakażonych wirusem HCV, otrzymujących telaprewir w leczeniu skojarzonym: zwiększenie stężenia kwasu moczowego, bilirubiny, cholesterolu całkowitego, lipoprotein małej gęstości, kreatyniny; zmniejszenie stężenia hemoglobiny, liczby płytek krwi, całkowitej liczby limfocytów, stężenia potasu.  Do 24 tyg. większość wyników badań laboratoryjnych powraca do wartości obserwowanych podczas stosowania  peginterferonu alfa i rybawiryny, z wyjątkiem liczby płytek krwi, która do 48. tyg. utrzymuje się na poziomie niższych wartości niż obserwowane podczas stosowania peginterferonu alfa i rybawiryny. Zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy występuje bardzo często podczas leczenia skojarzonego. Po zakończeniu terapii, stężenia kwasu moczowego zazwyczaj zmniejszają się w ciągu następnych 8 tyg. i są porównywalne z wartościami obserwowanymi u pacjentów otrzymujących tylko peginterferon alfa i rybawirynę. Podczas leczenia preparatem zgłaszano przypadki wysypki (o wszystkich stopniach ciężkości) u 55% pacjentów otrzymujących telaprewir w leczeniu skojarzonym oraz u 33% pacjentów przyjmujących peginterferon alfa i rybawirynę. W ponad 90% przypadków wysypka miała nasilenie lekkie lub umiarkowane i była zazwyczaj określana jako wysypka świądowa, wypryskowa i obejmowała <30% pc. Jeśli nasilenie wysypki jest lekkie lub umiarkowane, przerwanie leczenia skojarzonego telaprewirem nie jest konieczne. Jeśli u pacjenta wystąpiła wysypka o lekkim lub umiarkowanym nasileniu, należy kontrolować, czy nie następuje progresja objawów. W badaniach klinicznych większość pacjentów otrzymywała leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy stosowane miejscowo. Poprawa następuje po zakończeniu lub przerwaniu podawania preparatu, jednak może upłynąć kilka tygodni zanim objawy wysypki ustąpią. W badaniach klinicznych II i III fazy, kontrolowanych z zastosowaniem placebo, niedokrwistość (wszystkie stopnie ciężkości) zgłaszano u 32,1% pacjentów oraz u 14,8% pacjentów otrzymujących peginterferon alfa i rybawirynę. W celu leczenia niedokrwistości zmniejszano dawkę rybawiryny. Zmniejszenia dawki rybawiryny z powodu niedokrwistości było konieczne u 21,6% pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu preparatem, a u 9,4% pacjentów przyjmujących tylko peginterferon alfa i rybawirynę. Podawanie leków stymulujących erytropoezę (ESA) na ogół nie było dopuszczalne i stosowano je tylko u 1% pacjentów w badaniach klinicznych II i III fazy. W badaniach klinicznych II i III fazy, kontrolowanych z zastosowaniem placebo, przetaczanie krwi podczas okresu podawania telaprewiru (placebo) zgłaszano u 2,5% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone i u 0,7% pacjentów otrzymujących tylko peginterferon alfa i rybawirynę. Częstości przetoczeń w całym czasie trwania badań wynosiły odpowiednio 4,6% i 1,6%. W badaniach klinicznych II i III fazy, kontrolowanych z zastosowaniem placebo, z powodu niedokrwistości u 1,9% pacjentów przerwano tylko podawanie telaprewiru, u 0,9% pacjentów leczenie skojarzone preparatem, a u 0,5% pacjentów podawanie peginterferonu alfa i rybawiryny. W badaniach klinicznych większość objawów dotyczących odbytnicy i odbytu (np. żylaki odbytu, dyskomfort w okolicy odbytnicy i odbytu, świąd odbytu i pieczenie w odbytnicy) miała nasilenie lekkie lub umiarkowane. Profil bezpieczeństwa preparatu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HCV/HIV-1 zarówno niestosujących leków przeciwretrowirusowych, jak i przyjmujących efawirenz w skojarzeniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu i emtricytabiną, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów tylko z zakażeniem HCV. Pacjenci otrzymujący atazanawir/rytonawir w grupie otrzymującej złożoną terapię z telaprewirem oraz w grupie otrzymującej peginterferon alfa i rybawirynę doświadczali przemijającego zwiększenia stężeń niezwiązanej bilirubiny od 2. tyg., które powracały do wartości zbliżonych do początkowych do 12. tyg.

Interakcje

Telaprewir jest częściowo metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu CYP3A. Jest substratem glikoproteiny-P (P-gp). W metabolizmie biorą udział także inne enzymy. Jednoczesne podawanie telaprewiru i leków, które indukują działanie CYP3A i (lub) P-gp, może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia telaprewiru w osoczu. Jednoczesne podawanie telaprewiru i leków, które hamują działanie CYP3A i (lub) P-gp, może zwiększać stężenia telaprewiru w osoczu. Telaprewir jest silnym zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4, a także znacząco hamuje P-gp. Zależność od czasu wskazuje, że hamowanie CYP3A4 może nasilać się podczas pierwszych 2 tyg. leczenia. Po zakończeniu leczenia, efekt hamowania całkowicie zanika po około tygodniu. Podawanie telaprewiru może zwiększać całkowity wpływ na organizm leków, które są substratami CYP3A lub P-gp. Może to zwiększyć i wydłużyć ich działanie terapeutyczne oraz działania niepożądane. Na podstawie wyników badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych (np. escytalopram, zolpidem, etynyloestradiol), nie można wykluczyć indukcji enzymów metabolicznych przez telaprewir. Telaprewir hamuje polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP) OATP1B1 i OATP2B1. Należy z ostrożnością podawać telaprewir i jednocześnie leki transportowane przez te białka, takie jak: fluwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, pitawastatyna, bozentan i repaglinid. Symwastatyna jest przeciwwskazana ze względu na przewidywane znaczące zwiększenie ekspozycji. Przeciwskazane jest jednoczesne podawanie telaprewiru z substancjami czynnymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych, takich jak: niemiarowość (np. amiodaron, astemizol, beprydyl, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna), skurcz obwodowych naczyń krwionośnych lub niedokrwienie (np. dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina i metyloergonowina), miopatia, w tym rabdomioliza (np. lowastatyna, symwastatyna, atorwastatyna), przedłużona lub nasilona sedacja lub depresja oddechowa (np. kwetiapina, podawany doustnie midazolam lub triazolam), niedociśnienie lub niemiarowość (np. alfuzosyna i syldenafil stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego). Nie należy podawać telaprewiru jednocześnie z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub III, z wyjątkiem lidokainy podawanej i.v. Należy zachować ostrożność, stosując telaprewir jednocześnie z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ic - propafenonem i flekainidem, w tym prowadzić właściwą obserwację kliniczną i kontrolę EKG. Ryfampicyna zmniejsza pole pod krzywą AUC telaprewiru w osoczu o około 92% - nie stosować jednocześnie. Stężenie telaprewiru w osoczu może się zmniejszać podczas jednoczesnego stosowania ziela dziurawca zwyczajnego - nie stosować równocześnie. Przeciwwskazane jest stosowanie silnych induktorów CYP3A, takich jak: karbamazepina, fenytoina i fenobarbital. Należy unikać stosowania słabych i umiarkowanych induktorów CYP3A u pacjentów wcześniej niereagujących na leczenie (częściowa odpowiedź lub brak odpowiedzi na peginterferon alfa i rybawirynę), chyba że podane są szczegółowe zalecenia dotyczące dawkowania. Podczas jednoczesnego stosowania z alfentanylem lub fentanylem zwiększa się stężenie tych substancji czynnych. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych (w tym depresji oddechowej) podczas jednoczesnego podawania telaprewiru z alfentanylem lub fentanylem, w tym z doustnymi, podpoliczkowymi i przezskórnymi lub przezśluzówkowymi produktami fentanylu o przedłużonym uwalnianiu, szczególnie stosowanymi w początkowym okresie leczenia. Konieczne może być dostosowanie dawki fentanylu i alfentanylu. Przewiduje się iż najbardziej istotne działania niepożądane występują po podaniu doustnych, donosowych i podpoliczkowych/podjęzykowych produktów fentanylu. Podczas jednoczesnego stosowania lidokainy i.v. zwiększa się jej stężenie. Należy zachować ostrożność i obserwować stan kliniczny pacjenta, jeśli lidokainę podaje się i.v. w leczeniu ostrych arytmii komorowych. Podczas łącznego podawania z digoksyną zwiększa się jej stężenie, AUC i Cmax. W początkowym okresie digoksynę należy przepisywać w możliwie najmniejszej dawce. Stężenia digoksyny w surowicy należy kontrolować, aby można było odpowiednio dostosować dawkę. Podczas jednoczesnego stosowania telaprewiru z klarytromycyną, erytromycyną, telitromycyną lub troleandomycyną zwiększa się stężenie telaprewiru i antybiotyków - należy zachować ostrożność i obserwować stan kliniczny pacjenta podczas jednoczesnego podawania; stwierdzono wydłużenie odstępu QT i częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes u pacjentów stosujących klarytromycynę i erytromycynę; obserwowano wydłużenie odstępu QT u pacjentów stosujących telitromycynę. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas jednoczesnego przyjmowania warfaryny z telaprewirem. Podczas stosowania z dabigatranem zwiększa się jego stężenie we krwi - należy zachować ostrożność, kontrolować parametry laboratoryjne i obserwować stan kliniczny pacjenta. Podczas równoczesnego podawania z escytalopramem zmniejsza się jego stężenie we krwi – może być konieczne zwiększenie dawki. Łączne stosowanie z trazodonem powoduje zwiększenie stężenie trazodonu we krwi i może prowadzić do wystąpienia: nudności, zawrotów głowy, niedociśnienia i omdlenie - należy zachować ostrożność i rozważyć podawanie mniejszych dawek trazodonu. Podczas równoczesnego podawania z domperydonem zwiększa się stężenie domperydonu we krwi – należy unikać jednoczesnego podawania. Podczas równoczesnego stosowania z lekami przeciwgrzybiczymi: zwiększa się stężenie ketokonazolu, itrakonazolu pozakonazolu oraz telaprewiru; stężenie worykonazolu może się zwiększać lub zmniejszać. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, nie zaleca się dużych dawek itrakonazolu (> 200 mg/d) ani ketokonazolu (> 200 mg/d). Podczas jednoczesnego podawania z itrakonazolem, posakonazolem lub worykonazolem, należy zachować ostrożność i obserwować stan kliniczny pacjenta; wydłużenie odstępu QT i częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes notowano u pacjentów stosujących worykonazol i pozakonazol. Wydłużenie odstępu QT notowano u pacjentów stosujących ketokonazol. Nie należy podawać worykonazolu pacjentom otrzymującym telaprewir, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia jego zastosowanie. Stężenie kolchicyny zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania telaprewiru. Pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie należy jedocześnie podawać kolchicyny i telaprewiru. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby zaleca się przerwanie stosowania kolchicyny lub tylko ograniczenie leczenia kolchicyną i zmniejszenie dawki. Podczas łącznego podawania z ryfabutyną stężenie telaprewiru zmniejsza się a ryfabutyny zwiększa - nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i telaprewiru jest przeciwwskazane (stężenie telaprewiru zmniejsza się a ryfampicyny zwiększa). Jednoczesne podawanie telaprewiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny w osoczu może prowadzić do śpiączki. Podczas równoczesnego podawania z benzodiazepinami: zwiększa się stężenie alprazolamu (znaczenie kliniczne tej interakcji jest nieznane); zwiększa się stężenie midazolamu podawanego i.v. i p.o. oraz triazolamu p.o. - jednoczesne podawanie leków powinno odbywać się w warunkach umożliwiających obserwację stanu klinicznego pacjenta oraz właściwe postępowanie w przypadku wystąpienia depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji; należy rozważyć zmniejszenie dawki midazolamu podawanego i.v., szczególnie gdy podawana jest więcej niż jedna dawka; jednoczesne stosowanie doustne midazolamu lub triazolamu z telaprewirem jest przeciwwskazane. Podczas łącznego stosowania z zolpidemem, zmniejsza się stężenie zolpidemu - znaczenie kliniczne jest nieznane, w celu utrzymania skuteczności może być konieczne zwiększenie dawki zolpidemu. Podczas łącznego podawania amlodypiny zwiększa się jej stężenie - zaleca się zachowanie ostrożności, obserwację stanu klinicznego pacjenta i rozważenie zmniejszenia dawki amlodypiny. Podczas łącznego stosowania antagonistów wapnia (diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, nizoldypina, werapamil) zwiększa się ich stężenie we krwi - należy zachować ostrożność i obserwować stan kliniczny pacjenta. Deksametazon podawany ogólnie zmniejsza stężenie telaprewiru - może nastąpić utrata skuteczności telaprewiru, należy zachować ostrożność lub rozważyć alternatywne leczenie. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z telaprewirem flutykazonu lub budezonidu podawanych w inhalacji lub donosowo (stężenia flutykazonu lub budezonidu zwiększają się), chyba że możliwe korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko ogólnych działań niepożądanych kortykosteroidów. Podczas równoczesnego stosowania z bozentanem, stężenie bozentanu zwiększa się a telaprewiru maleje - należy zachować ostrożność i obserwować stan kliniczny pacjenta. Podczas łącznego podawania z atazanawirem i rytonawirem stężenie telaprewiru zmniejsza się a atazanawiru zwiększa - zaleca się obserwację stanu klinicznego pacjenta i kontrolę laboratoryjną w celu wykrycia hiperbilirubinemii. Podczas łącznego podawania z innymi inhibitorami proteazy HIV (PI) stężenia telaprewiru, darunawiru i amprenawiru zmniejszają się, stężenie lopinawiru pozostaje bez zmian - nie zaleca się jednoczesnego podawania telaprewiru z wyżej wymienionymi inhibitorami proteazy HIV. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem, stężenia telaprewiru i efawirenzu zmniejszają się - jeśli stosowane są jednocześnie, należy podawać 1125 mg telaprewiru co 8 h. Podczas równoczesnego stosowania z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, stężenie tenofowiru zwiększa się - należy nasilić kontrolę stanu klinicznego pacjenta i parametrów laboratoryjnych. Nie można wykluczyć wpływu telaprewiru na UDP-glukuronylotransferazy, może to wpływać na stężenie abakawiru lub zydowudyny w osoczu. Etrawiryna zmniejsza stężenie telaprewiru we krwi - nie jest konieczna modyfikacja dawki podczas jednoczesnego stosowania. Podczas jednoczesnego podawania z rylpiwiryną, stężenie telaprewiru zmniejsza się a stężenie rylpiwiryny zwiększa się - nie jest konieczna modyfikacja dawki podczas jednoczesnego stosowania. Podczas stosowania z raltegrawirem, zwiększa się stężenie raltegrawiru - nie jest konieczna modyfikacja dawki podczas jednoczesnego stosowania. Jeśli jednocześnie z telaprewirem stosuje się hormonalne środki antykoncepcyjne, zaleca się stosowanie dodatkowych niehormonalnych metod antykoncepcji. Należy obserwować, czy u pacjentek stosujących HTZ zawierającą estrogeny nie występują objawy kliniczne wynikające z niedoboru estrogenu. Podczas łącznego podawania telaprewiru z cyklosporyną, takrolimusem lub syrolimusem stężenia wszystkich leków zwiększają się - konieczne będzie znaczne zmniejszenie dawki i zmniejszenie częstości podawania leków Immunosupresyjnych; zaleca się dokładne kontrolowanie czynności nerek, stężenia leku immunosupresyjnego we krwi i jego działań niepożądanych; takrolimus może wydłużać odstęp QT. Telaprewir zwiększa stężenie salmeterolu - nie zaleca się jednoczesnego podawania; może to powodować zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych salmeterolu, w tym: wydłużenie odstępu QT, kołatanie serca i tachykardię zatokową. Telaprewir zwiększa stężenie repaglinidu - należy zachować ostrożność i obserwować stan kliniczny pacjenta. Nie jest konieczna modyfikacja dawki metadonu podczas rozpoczynania podawania razem z telaprewirem. Zaleca się jednak obserwację stanu klinicznego pacjenta (u niektórych pacjentów może być konieczna korekta dawki metadonu w leczeniu podtrzymującym). Podczas stosowania metadonu stwierdzano wydłużenie odstępu QT i częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes; należy kontrolować EKG na początku i regularnie w trakcie leczenia telaprewirem. Nie jest konieczna modyfikacja dawki buprenorfiny podczas podawania z telaprewirem. Telaprewir zwiększa stężenie syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania syldenafilu lub wardenafilu z telaprewirem. Tadalafil w leczeniu zaburzeń erekcji może być stosowany w pojedynczej dawce nieprzekraczającej 10 mg na 72 h, z zachowaniem ostrożności i nasileniem obserwacji ewentualnych działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie syldenafilu lub tadalafilu z telaprewirem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane. Inhibitory pompy protonowej mogą być stosowane bez konieczności modyfikacji dawki.

Dawkowanie

Leczenie preparatem powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego WZW typu C. Doustnie. Dorośli: 1125 mg (3 tabl.) 2 razy na dobę. Alternatywnie, 750 mg (2 tabl.) co 8 h. Całkowita dawka dobowa wynosi 2 250 mg (6 tabl.). Stosowanie preparatu bez jedzenia lub nieprzestrzeganie zalecanych przerw w dawkowaniu, może prowadzić do zmniejszenia stężenia telaprewiru w osoczu i zmniejszenia działania terapeutycznego preparatu. Telaprewir należy podawać w skojarzeniu z rybawiryną i peginterferonem alfa-2a lub 2b. Należy zapoznać się z ChPL peginterferonu alfa i rybawiryny.
Czas trwania leczenia – pacjenci wcześniej nieleczeni oraz pacjenci wcześniej leczeni z nawrotem choroby. Leczenie preparatem należy rozpocząć w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną i kontynuować przez 12 tyg. Pacjenci z niewykrywalnym poziomem kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (RNA HCV) (cel niewykryty) w tygodniach 4. i 12., otrzymują przez dodatkowe 12 tyg. tylko peginterferon alfa i rybawirynę, łącznie leczenie trwa 24 tyg. Pacjenci z wykrywalnym RNA HCV w 4. lub w 12. tygodniu, otrzymują przez dodatkowe 36 tyg. tylko peginterferon alfa i rybawirynę, łącznie leczenie trwa 48 tyg. Wszystkim pacjentom z marskością wątroby, niezależnie od tego, czy RNA HCV jest niewykrywalne (cel niewykryty) w tygodniach 4. lub 12., zaleca się dodatkowe 36 tygodni stosowania peginterferonu alfa i rybawiryny. Łączny zalecany czas trwania leczenia wynosi 48 tyg. W celu określenia czasu trwania leczenia należy kontrolować poziom RNA HCV w tygodniach 4. i 12. W badaniach III fazy stosowano czuły test czasu rzeczywistego PCR z limitem ilościowym 25 j.m./ml i limitem wykrywalności 10-15 j.m./ml w celu określenia czy RNA HCV jest niewykrywalne (cel niewykryty). Wykrywalnego RNA HCV poniżej dolnego limitu ilościowego testu nie należy uznawać za „niewykrywalny” (cel niewykryty) przy podejmowaniu decyzji dotyczącej czasu trwania leczenia, gdyż może to skutkować zbyt krótkim czasem leczenia i większym odsetkiem nawrotów. Czas trwania leczenia – pacjenci wcześniej leczeni z częściową odpowiedzią lub brakiem odpowiedzi. Leczenie preparatem należy rozpocząć w skojarzeniu z peginterferonem alfa i rybawiryną i kontynuować przez 12 tyg., po czym należy podawać peginterferon alfa i rybawirynę (bez telaprewiru), łącznie przez 48 tyg. Należy kontrolować poziom RNA HCV w tygodniach 4. i 12. Jest mało prawdopodobne, że u pacjentów (dotyczy wszystkich grup) z niewystarczającą odpowiedzią wirusologiczną nastąpi trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) i dlatego zaleca się, aby pacjenci z RNA HCV >1000 j.m./ml w 4. lub 12. tyg. przerwali leczenie. Wytyczne dotyczące przerwania leczenia telaprewirem, peginterferonem alfa i rybawiryną. Jeśli RNA HCV wynosi >1000 j.m./ml w 4 tyg. leczenia to telaprewir, peginterferon alfa i rybawirynę należy na stałe odstawić; jeśli RNA HCV wynosi >1000 j.m./ml w 12 tyg. leczenia to należy zakończyć podawanie telaprewiru i na stałe odstawić peginterferon alfa i rybawirynę. Wytyczne nie muszą być realizowane w ten sposób, jeśli leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną stosowano przed rozpoczęciem telaprewiru. W badaniach III fazy u żadnego z pacjentów z RNA HCV >1 000 j.m./ml w 4. lub 12. tyg. ciągłego leczenia peginterferonem alfa i rybawiryną nie wystąpiła SVR. Wśród wcześniej nieleczonych pacjentów w badaniach III fazy, u 4 z 16 pacjentów z RNA HCV 100-1000 j.m./ml w tygodniu 4. wystąpiła SVR. Wśród pacjentów z RNA HCV 100-1000 j.m./ml w tyg. 12. u 2 z 8 pacjentów wystąpiła SVR. U pacjentów wcześniej niereagujących na leczenie należy rozważyć wykonanie dodatkowego badania RNA HCV pomiędzy 4. i 12. tyg. Jeśli stężenie RNA HCV wyniesie >1000 j.m./ml, należy przerwać leczenie telaprewirem, peginterferonem alfa i rybawiryną. U pacjentów leczonych w sumie przez 48 tyg. należy przerwać leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną, jeśli RNA HCV jest wykrywalne w 24. lub 36. tyg. Preparat należy podawać w skojarzeniu z peginterferonem alfa oraz rybawiryną, aby uniknąć niepowodzenia leczenia. W celu uniknięcia niepowodzenia leczenia nie wolno zmniejszać dawki ani przerywać stosowania preparatu. Jeśli leczenie preparatem zostanie przerwane z powodu działań niepożądanych lub niewystarczającej odpowiedzi wirusologicznej, nie należy wznawiać podawania leku. W przypadku podawania 2 razy na dobę, pacjenta należy poinformować, że jeśli od pominięcia jednej dawki preparatu upłynęło nie więcej niż 6 h, licząc od zwykłej pory przyjmowania leku, konieczne jest przyjęcie przepisanej dawki tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 h od zwykłej pory przyjmowania preparatu, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. W przypadku podawania co 8 h, pacjenta należy poinformować, że jeśli od pominięcia jednej dawki preparatu upłynęły nie więcej niż 4 h, konieczne jest przyjęcie przepisanej dawki preparatu z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe. Jeśli upłynęły więcej niż 4 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Szczególne grupy pacjentów. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania preparatu u pacjentów z HCV i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min). U pacjentów bez HCV z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie stwierdzono klinicznie istotnej zmiany całkowitego wpływu telaprewiru na organizm. Dlatego nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z HCV z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania preparatu u pacjentów hemodializowanych. Należy zapoznać się również z CHPL rybawiryny w przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Preparat nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh, ≥7 punktów) ani u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zapaleniem wątroby typu C z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh, 5-6 punktów). Należy zapoznać się z CHPL peginterferonu alfa i rybawiryny, które są przeciwwskazane, jeśli pacjent ma ≥6 punktów w skali Child-Pugh. Tabletki należy połykać w całości (tzn. pacjent nie powinien tabletki żuć, łamać ani rozpuszczać), podczas posiłku.

Uwagi

U niektórych pacjentów stosujących preparat stwierdzano omdlenia i retinopatię, co należy brać pod uwagę oceniając zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przez pacjenta.

Pharmindex