Znajdź lek

Mofimutral

Działanie

Lek immunosupresyjny - 2-morfolinoetylowy ester kwasu mykofenolowego (MPA). MPA jest silnym, selektywnym, niekompetycyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu i tym samym hamuje syntezę de novo nukleotydów guaninowych bez wbudowywania się w strukturę DNA. Proliferacja limfocytów T oraz B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo, podczas gdy komórki innego typu posiadają alternatywne drogi syntezy. Dlatego MPA wywiera silniejsze działanie cytostatyczne na limfocyty niż na inne komórki. Po podaniu doustnym mykofenolan mofetylu jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany, a następnie całkowicie metabolizowany jest do aktywnego metabolitu - kwasu mykofenolowego (MPA). Średnia biodostępność podanego doustnie mykofenolanu mofetylu, mierzona wartością AUC dla MPA wynosi 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. MPA wiąże się z białkami osocza w 97%. W wyniku krążenia jelitowo-wątrobowego, po 6-12 h od podania leku, zwykle po raz drugi występuje maksymalne stężenie MPA we krwi. MPA jest metabolizowany głównie przy udziale glukuronylotransferazy do fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego (MPAG), który nie posiada aktywności farmakologicznej. 93% dawki leku jest wydalane z moczem, a 6% z kałem. Około 87% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci MPAG.

Wskazania

Profilaktyka ostrego odrzucania przeszczepów u biorców allogenicznych przeszczepów nerek, serca lub wątroby w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy lub pozostałe składniki preparatu. Okres karmienia piersią.

Środki ostrożności

U pacjentów, u których stosuje się leczenie immunosupresyjne w postaci terapii skojarzonej, występuje zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (ryzyko wystąpienia choroby nowotworowej wydaje się być bardziej związane z intensywnością i długością leczenia immunosupresyjnego niż z podawaniem określonego leku). Głównym zaleceniem służącym zmniejszeniu ryzyka wystąpienia nowotworu skóry jest ograniczenie narażenia skóry na działanie promieni słonecznych i promieniowania UV poprzez stosowanie odzieży ochronnej oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku ochrony. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia jakichkolwiek objawów zakażenia, niespodziewanego wystąpienia siniaków, krwawienia lub innych objawów upośledzenia czynności szpiku. U pacjentów leczonych immunosupresyjnie stwierdzono występowanie zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych, zakażeń zakończonych zgonem oraz sepsy. Wśród zakażeń oportunistycznych należy wymienić związaną z wirusem BK nefropatię oraz związaną z wirusem JC postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu stanów, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogarszającą się czynność nerek lub objawy neurologiczne. Pacjentów otrzymujących preparat należy monitorować w kierunku neutropenii, która może być związana z samym podawaniem tego leku, leczeniem skojarzonym, zakażeniami wirusowymi lub wynikać ze współistnienia tych czynników. Pacjenci leczeni preparatem w pierwszym miesiącu powinni mieć wykonywane pełne badanie morfologiczne krwi raz w tygodniu, w drugim i trzecim miesiącu leczenia dwa razy na miesiąc, a następnie raz w miesiącu, aż do końca pierwszego roku. W razie wystąpienia neutropenii (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,3 x 103/µl), może być właściwe przerwanie bądź całkowite zaprzestanie podawania leku. U pacjentów leczonych mykofenolanem mofetylu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji układu czerwonokrwinkowego (PRCA). Mechanizm powstawania PRCA indukowanej przez mykofenolan mofetylu jest nieznany. PRCA może ustąpić po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Podczas modyfikowania leczenia, aby zmniejszyć ryzyko odrzucenia przeszczepu, konieczne jest zachowanie właściwej opieki nad biorcami przeszczepów. Pacjentów należy poinformować o możliwej zmniejszonej skuteczności szczepień w trakcie leczenia mykofenolanem mofetylu oraz konieczności unikania stosowania żywych atenuowanych szczepionek. Korzystne może być natomiast szczepienie przeciwko wirusowi grypy. Podawanie mykofenolanu mofetylu było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, obejmujących rzadkie przypadki owrzodzeń, krwawień i perforacji, dlatego u chorych z czynnym, poważnym procesem chorobowym dotyczącym przewodu pokarmowego, lek powinien być stosowany ze szczególną ostrożnością. Preparatu należy unikać u chorych z rzadkim, wrodzonym niedoborem transferazy hipoksantynowo-guaninowo-fosforybozylowej (HGPRT), czyli w zespole Lesch-Nyhana lub Kelley-Seegmillera. Nie zaleca się podawania mykofenolanu mofetylu jednocześnie z azatiopryną, ponieważ nie prowadzono badań dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania preparatu i leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje wtedy potencjalne niebezpieczeństwo zmniejszenia skuteczności leku Mofimutral. Ryzyko: nie określono korzyści w przypadku jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu z takrolimusem lub syrolimusem. Brak danych dotyczących stosowania preparatu u dzieci po przeszczepieniu serca lub wątroby; dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci poniżej 2 lat po przeszczepieniu nerki - stosowanie leku w tej grupie wiekowej nie jest zalecane. Brak jest danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Brak jest danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby.

Ciąża i laktacja

Stosowanie leku w ciąży nie jest wskazane. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy. Preparat może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie wtedy, kiedy potencjalne korzyści ze stosowania leku przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Zgłaszano przypadki wrodzonych wad rozwojowych, w tym wad rozwojowych uszu. Zgłaszano przypadki samoistnych poronień. Wymagane jest stosowanie skutecznej antykoncepcji przed, w trakcie oraz 6 tygodni po odstawieniu leku. Stosowanie w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Działania niepożądane

Do najważniejszych działań niepożądanych występujących w leczeniu skojarzonym z cyklosporyną i kortykosteroidami należą biegunka, leukopenia, posocznica i wymioty, stwierdzono także częstsze występowanie zakażeń, zwłaszcza oportunistycznych (zakażenie skóry i śluzówek Candida, wiremia, objawowe zakażenie wirusem CMV, zakażenie wirusem Herpes simplex). Występuje także zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów, szczególnie skóry. Poniżej zebrano działania niepożądane prawdopodobnie lub możliwie związane z podawaniem leku. Bardzo często: posocznica, kandydoza przewodu pokarmowego, zakażenie dróg moczowych, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, półpasiec; leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość; wymioty, ból brzucha, biegunka, nudności. Często: zapalenie płuc, grypa, zakażenie dróg oddechowych, moniliaza układu oddechowego, zakażenie przewodu pokarmowego, kandydoza, zapalenie przewodu pokarmowego, infekcje, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapalenie zatok, grzybicze zakażenie skóry, kandydoza skóry, kandydoza pochwy, zapalenie błony śluzowej nosa; rak skóry, łagodne nowotwory skóry; pancytopenia, leukocytoza; kwasica, hiperkaliemia, hipokaliemia, hiperglikemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperurykemia, dna moczanowa, jadłowstręt; pobudzenie, stan splątania, depresja, lęk, nieprawidłowe myślenie, bezsenność; drgawki, wzmożone napięcie mięśni, drżenie, senność, zespół miasteniczny, zawroty głowy, bóle głowy, parestezje, zaburzenia smaku; tachykardia; niedociśnienie, nadciśnienie, rozszerzenie naczyń; wysięk opłucnowy, duszności, kaszel; krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie otrzewnej, niedrożność, zapalenie okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód dwunastnicy, zapalenie żołądka, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, dyspepsja, wzdęcie, odbijanie; zapalenie wątroby, żółtaczka, hiperbilirubinemia; przerost skóry, wysypka, trądzik, łysienie; bóle stawów; niewydolność nerek; obrzęk, gorączka, dreszcze, ból, złe samopoczucie, osłabienie; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zmniejszenie masy ciała. U dzieci i młodzieży w wieku 2-18 lat typ i częstość działań niepożądanych leku były w zasadzie podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów z wyjątkiem biegunki, posocznicy, leukopenii, niedokrwistości, zakażeń, które występowały z większą częstością u pacjentów pediatrycznych. U pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi chorymi, może być znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia pewnych zakażeń (w tym narządowej postaci zakażenia wirusem CMV), krwawienia z przewodu pokarmowego oraz obrzęku płuc. Po wprowadzeniu leku na rynek opisywano również: przerost dziąseł, zapalenie okrężnicy (w tym wywołane przez CMV), zapalenie trzustki, atrofię kosmków jelitowych; związane z immunosupresją: ciężkie, zagrażające życiu zakażenia jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlicę, zakażenie atypowym Mycobacterium, nefropatię związaną z wirusem BK, postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię związaną z wirusem JC, przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA), pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofili, w tym nabytą anomalię Pelgera-Hueta, agranulocytozę, neutropenię, przypadki niedokrwistości aplastycznej i hamowania czynności szpiku (niektóre zakończone zgonem). Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc u pacjentów leczonych w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi; niektóre z tych przypadków kończyły się zgonem. Obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.

Interakcje

Podczas jednoczesnego podawania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano większe stężenia w osoczu acyklowiru w porównaniu z sytuacją, gdy oba leki były podawane oddzielnie. Zmiany farmakokinetyki MPAG były minimalne i nie mają znaczenia klinicznego. Ponieważ w przypadku zaburzenia czynności nerek dochodzi do zwiększenia w osoczu zarówno stężenia MPAG, jak i acyklowiru, możliwe jest dla mykofenolanu mofetylu i acyklowiru jak też jego proleku - walacyklowiru, konkurowanie o sekrecję cewkową i w konsekwencji dalsze zwiększenie ich stężenia. Wchłanianie mykofenolanu mofetylu jest zmniejszone, gdy podawany jest jednocześnie z lekami zobojętniającymi treść żołądkową. Jednorazowe podanie dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, leczonym uprzednio cholestyraminą w dawce 4 g 3 razy na dobę przez 4 dni, spowodowało zmniejszenie o 40% AUC dla MPA - należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania preparatu i cholestyraminy, gdyż istnieje potencjalne niebezpieczeństwo zmniejszenia skuteczności mykofenolanu mofetylu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i leków, które mają wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe, gdyż istnieje potencjalne niebezpieczeństwo zmniejszenia skuteczności preparatu. Mykofenolan mofetylu nie wywiera wpływu na farmakokinetykę cyklosporyny A. Natomiast w przypadku przerwania jego stosowania w skojarzeniu z cyklosporyną, należy spodziewać się zwiększenia wartości AUC MPA o około 30%. Opierając się na wynikach badania dotyczącego podawania pojedynczej zalecanej doustnej dawki mykofenolanu mofetylu oraz dożylnego podawania gancyklowiru oraz znanym wpływie zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu i gancyklowiru, należy oczekiwać, że jednoczesne podanie obu leków (konkurujących ze sobą o wydzielanie cewkowe) spowoduje zwiększenie stężenia MPAG i gancyklowiru we krwi. Nie należy spodziewać się istotnego zaburzenia farmakokinetyki MPA i dlatego nie jest wymagana zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu. U chorych z niewydolnością nerek otrzymujących jednocześnie mykofenolan mofetylu i gancyklowir lub jego prolek walgancyklowir, należy dokładnie przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania gancyklowiru, a chorych uważnie monitorować. Jednoczesne podanie mykofenolanu mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę oraz farmakodynamikę doustnych leków antykoncepcyjnych. U pacjentów nieprzyjmujących również cyklosporyny, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny powoduje zmniejszoną o 18% do 70% ekspozycję (AUC) na MPA. W przypadku równoczesnego podawania ryfampicyny, należy monitorować ekspozycję na MPA i odpowiednio dostosować dawkę mykofenolanu mofetylu, w celu utrzymania efektu klinicznego. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, jednoczesne podawanie mykofenolanu mofetylu i syrolimusu powodowało zmniejszoną o 30-50% ekspozycję na MPA w porównaniu do pacjentów otrzymujących syrolimus w skojarzeniu z podobnymi dawkami mykofenolanu mofetylu. Zaleca się podawanie mykofenolanu mofetylu przynajmniej 1 h przed zażyciem lub 3 h po przyjęciu sewelameru w celu zminimalizowania wpływu na wchłanianie MPA. Skojarzenie norfloksacyny z metronidazolem skutkowało zmniejszeniem ekspozycji na MPA o około 30% po podaniu pojedynczej dawki mykofenolanu mofetylu. Obserwowano zmniejszenie stężenia minimalnego MPA o około 50% u biorców przeszczepu nerki w okresie bezpośrednio po doustnym przyjęciu cyprofloksacyny lub amoksycyliny w połączeniu z kwasem klawulanowym, które ustępowało po zakończeniu antybiotykoterapii. W badaniu zaprojektowanym w celu oceny wpływu mykofenolanu mofetylu na farmakokinetykę takrolimusu u chorych po przeszczepieniu wątroby stwierdzono zwiększenie wartości AUC dla takrolimusu o około 20%, po wielokrotnym podaniu mykofenolanu mofetylu (1,5 g 2 razy na dobę) pacjentom otrzymującym takrolimus. U chorych po przeszczepieniu nerki mykofenolan mofetylu wydaje się nie wpływać na stężenie takrolimusu. Jednoczesne podawanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu powoduje u małp 3-krotnie zwiększoną wartość AUC dla MPAG. Inne leki, o których wiadomo, że podlegają wydzielaniu cewkowemu mogą zatem konkurować z MPAG o ten mechanizm wydzielania, co może prowadzić do zwiększenia stężenia MPAG w osoczu lub stężenia wspomnianego leku wydzielanego drogą sekrecji cewkowej. Nie należy stosować żywych szczepionek u chorych z zaburzoną odpowiedzią immunologiczną. Wytwarzanie przeciwciał w odpowiedzi na inne szczepionki może być zmniejszona.

Dawkowanie

Leczenie preparatem powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w prowadzeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów.
Doustnie. Przeszczep nerki. Podawanie preparatu należy rozpocząć w ciągu 72 h po transplantacji. Dorośli: zalecana dawka wynosi 1 g 2 razy na dobę. Dzieci i młodzież w wieku 2-18 lat: zalecana dawka wynosi 600 mg/m2 pc. 2 razy na dobę, maksymalnie do 2 g na dobę. Preparat w tabletkach powinien być przepisywany tylko pacjentom, których powierzchnia ciała wynosi co najmniej 1,5 m2, mogą mieć przepisywany preparat w dawce 1 g 2 razy na dobę. W tej grupie wiekowej w porównaniu z dorosłymi może być potrzebne czasowe zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania leku z powodu zwiększenia częstości występowania niektórych działań niepożądanych. Przeszczep serca. Podawanie preparatu należy rozpocząć w ciągu pierwszych 5 dni po transplantacji. Dorośli: zalecana dawka wynosi 1,5 g 2 razy na dobę. Przeszczep wątroby. Preparat w postaci dożylnej należy podawać w ciągu pierwszych 4 dni po transplantacji wątroby, doustne podawanie leku należy rozpocząć, gdy tylko może być tolerowane. Dorośli: zalecana dawka wynosi 1,5 g 2 razy na dobę. U osób w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawkowania. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku u pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim uszkodzeniem wątroby; brak jest danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca z ciężkim uszkodzeniem wątroby. U pacjentów po przeszczepieniu nerek z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek, z wyjątkiem okresu bezpośrednio po przeszczepieniu nerki, należy unikać podawania dawki większej niż 1 g 2 razy na dobę; brak jest danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki preparatu po wystąpieniu odrzucania przeszczepionego serca; brak jest danych dotyczących farmakokinetyki podczas odrzucania przeszczepionej wątroby.

Uwagi

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Właściwości farmakodynamiczne i obserwowane działania niepożądane wskazują na małe prawdopodobieństwo istnienia takiego wpływu.

Pharmindex