Paxlovid

Reklama

Paxlovid - skład

1 różowa tabl. powl. zawiera 150 mg substancji PF-07321332; tabl. różowe zawierają laktozę. 1 biała tabl. powl. zawiera 100 mg rytonawiru. W opakowaniu znajduje się 5 blistrów z dawką dobową; każdy blister z dawką dobową zawiera: 4 tabl. PF-07321332 i 2 tabl. rytonawiru (dawki na rano i wieczór).

Reklama

Paxlovid - działanie

Lek przeciwwirusowy zapobiegający replikacji wirusa SARS-CoV-2. PF-07321332 jest peptydomimetycznym inhibitorem głównej proteazy (Mpro) wirusa SARS-CoV-2, określanej również jako proteaza 3CLpro lub proteaza nsp5. Hamowanie proteazy Mpro wirusa SARS-CoV-2 uniemożliwia przetwarzanie prekursorów poliproteinowych, co zapobiega replikacji wirusa. Mechanizm działania rytonawiru polega na hamowaniu metabolizmu PF-07321332, w którym pośredniczy CYP3A, zapewniając w ten sposób zwiększone stężenie PF-07321332 w osoczu. Rytonawir jest podawany z PF-07321332 jako lek nasilający właściwości farmakokinetyczne, co skutkuje wyższymi stężeniami ogólnoustrojowymi PF-07321332. Po podaniu doustnym PF-07321332 w skojarzeniu z rytonawirem w pojedynczej dawce 300 mg + 100 mg C_max PF-07321332 osiągane było średnio po 3 h. Średni (arytmetyczny) T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi 6,1 h. Po podaniu doustnym PF-07321332 w skojarzeniu z rytonawirem w pojedynczej dawce 300 mg + 100 mg, C_max rytonawiru osiągane było średnio po 3,98 h. Średni (arytmetyczny) T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosił 6,1 h. PF-07321332 wiąże się z białkami ludzkiego osocza w ok. 69%. Rytonawir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w ok. 98–99%. PF-07321332 jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Podawanie PF-07321332 z rytonawirem hamuje metabolizm PF-07321332. PF-07321332 w postaci niezmienionej był jedyną obserwowaną cząsteczką związaną z lekiem w osoczu. Nieznaczną ilość metabolitów powstających w wyniku utleniania obserwowano w kale i w moczu. CYP3A jest główną izoformą biorącą udział w metabolizmie rytonawiru, chociaż w tworzeniu metabolitu M–2, powstającego w wyniku utleniania, bierze również udział CYP2D6. Główną drogą eliminacji PF-07321332, gdy był podawany z rytonawirem, było wydalanie w postaci niezmienionej przez nerki. Około 49,6% i 35,3% podanej dawki PF-07321332 wynoszącej 300 mg wykryto odpowiednio w moczu i w kale. Rytonawir jest eliminowany głównie przez wątrobę i drogi żółciowe; ok. 86% w kale, z czego część prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego rytonawiru.

Reklama

Paxlovid - wskazania

Leczenie choroby wywołanej przez koronawirusa 2019 (COVID-19) u pacjentów dorosłych, którzy nie wymagają tlenoterapii, i u których występuje zwiększone ryzyko progresji do ciężkiej postaci COVID-19.

Reklama

Paxlovid - przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Leki, których klirens w znacznym stopniu zależy od CYP3A oraz w przypadku których zwiększone stężenia mogą prowadzić do ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji. Leki będące silnymi induktorami CYP3A, w przypadku których znaczne zmniejszenie stężeń PF-07321332 i rytonawiru w osoczu może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej i powstania oporności na leczenie. Nie można rozpocząć podawania leku Paxlovid bezpośrednio po zakończeniu stosowania któregokolwiek z poniższych leków ze względu na opóźnione działanie ostatnio odstawionego induktora CYP3A. Leki wymienione poniżej stanowią wskazówkę i nie stanowią wyczerpującej listy wszystkich możliwych leków, które są przeciwwskazane do jednoczesnego stosowania z lekiem Paxlovid: antagonista receptorów α₁-adrenergicznych: alfuzosyna; leki przeciwbólowe: petydyna, piroksykam, propoksyfen; lek przeciwdławicowy: ranolazyna; leki przeciwnowotworowe: neratynib, wenetoklaks; leki przeciwarytmiczne: amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna; antybiotyki: kwas fusydowy, ryfampicyna; leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina; lek przeciw dnie moczanowej: kolchicyna; leki przeciwhistaminowe: astemizol, terfenadyna; leki przeciwpsychotyczne, leki neuroleptyczne: lurazydon, pimozyd, klozapina, kwetiapina; pochodne alkaloidów sporyszu: dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina; leki pobudzające perystaltykę: cyzapryd; produkty ziołowe: ziele dziurawca zwyczajnego; leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi: inhibitory reduktazy HMG-CoA (lowastatyna, symwastatyna), inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP): lomitapid; inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5): awanafil, syldenafil, wardenafil; leki uspokajające, leki nasenne: klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie, triazolam.

Reklama

Paxlovid - ostrzeżenia

Rozpoczęcie stosowania leku Paxlovid, który jest inhibitorem CYP3A, u pacjentów otrzymujących leki metabolizowane przez CYP3A albo rozpoczęcie stosowania leków metabolizowanych przez CYP3A u pacjentów już otrzymujących Paxlovid, może zwiększać stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez CYP3A. Rozpoczęcie stosowania leków, które hamują lub indukują aktywność CYP3A, może odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie leku Paxlovid.  Interakcje te mogą powodować: klinicznie istotne działania niepożądane, które mogą prowadzić do ciężkich, zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych lub zgonu, spowodowanych zwiększoną ekspozycją na jednocześnie stosowane leki; klinicznie istotne działania niepożądane spowodowane zwiększoną ekspozycją na Paxlovid; utratę działania terapeutycznego leku Paxlovid i możliwy rozwój oporności wirusowej. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami; jednocześnie stosowane leki powinny być weryfikowane podczas leczenia, a pacjenta należy monitorować, czy nie występują u niego działania niepożądane związane z jednocześnie przyjmowanymi lekami. Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min, w tym u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania leku pacjentom z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby, zaburzeniami aktywności enzymów wątrobowych lub zapaleniem wątroby. Ponieważ PF-07321332 jest podawany jednocześnie z rytonawirem, u osób z niekontrolowanym lub nierozpoznanym zakażeniem HIV-1 może wystąpić ryzyko rozwoju oporności szczepów HIV-1 na inhibitory proteazy HIV. Tabletki PF-07321332 zawierają laktozę - nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. PF-07321332 i 1 tabletka rytonawiru zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

Reklama

Paxlovid - ciąża

Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia preparatem. Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w okresie ciąży. Nie wykazano szkodliwego wpływu PF-07321332 na morfologię płodu ani żywotność zarodka i płodu po żadnej dawce testowanej w badaniach toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików, chociaż u królików obserwowano zmniejszoną masę ciała płodu. U dużej liczby kobiet narażonych na działanie rytonawiru w okresie ciąży nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu do częstości stwierdzonych w populacyjnych systemach nadzorujących występowanie wrodzonych wad rozwojowych. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia preparatem i w celu zachowania ostrożności przez 7 dni po zakończeniu leczenia. Stosowanie rytonawiru może zmniejszać skuteczność złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym złożone hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie innej skutecznej metody antykoncepcji lub dodatkowej mechanicznej metody antykoncepcji podczas leczenia preparatem oraz do jednego cyklu miesiączkowego po zaprzestaniu leczenia preparatem. Podczas leczenia preparatem i w celu zachowania ostrożności przez 7 dni po zakończeniu leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Reklama

Paxlovid - efekty uboczne

Często: zaburzenia smaku (5,6%), ból głowy (1,4%), biegunka (3,1%), wymioty (1,1%).

Paxlovid - interakcje

Obie substancje preparatu są inhibitorami CYP3A i mogą zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych głównie przez CYP3A. Leki, które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A i podlegają nasilonemu metabolizmowi pierwszego przejścia, są najbardziej podatne na znacznie zwiększone narażenie, podczas jednoczesnego podawania z PF-07321332 i rytonawirem. W związku z tym przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie PF-07321332 i rytonawiru z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od CYP3A oraz których zwiększone stężenia w osoczu prowadzą do ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych. Rytonawir wykazuje wysokie powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w następującej kolejności: CYP3A4 > CYP2D6. Rytonawir wykazuje również duże powinowactwo do glikoproteiny P (P-gp) i może hamować to białko transportujące. Rytonawir może indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, zwiększając w ten sposób biotransformację niektórych leków metabolizowanych tymi szlakami i może spowodować zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na te leki, co może osłabić lub skrócić ich działanie lecznicze. Jednoczesne podawanie innych substratów CYP3A4, które mogą prowadzić do potencjalnie istotnych interakcji, należy rozważać wyłącznie w sytuacji, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. PF-07321332 i rytonawir są substratami CYP3A, dlatego leki indukujące CYP3A mogą zmniejszać stężenie PF-07321332 i rytonawiru w osoczu oraz osłabiać działanie lecznicze leku. Stosując Paxlovid, należy wziąć pod uwagę interakcje lekowe dotyczące rytonawiru stosowanego w przewlekłym zakażeniu HIV (pierwotnie 600 mg 2 razy na dobę jako lek przeciwretrowirusowy i obecnie 100 mg 2 razy na dobę jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z lekami przeciwretrowirusowymi). Leki wymienione poniżej nie stanowią wyczerpującej listy wszystkich możliwych leków, które są przeciwwskazane lub mogą wchodzić w interakcje z PF-07321332 i rytonawirem. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego jednoczesne stosowanie leku z alfuzosyną jest przeciwwskazane. Antagonista receptorów α₁-adrenergicznych. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiego niedociśnienia tętniczego jednoczesne stosowanie leku z alfuzosyną jest przeciwwskazane. Pochodne amfetaminy. Rytonawir może zwiększyć stężenia amfetaminy i jej pochodnych - zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych przy jednoczesnym stosowaniu. Leki przeciwbólowe. Zwiększenie stężeń w osoczu buprenorfiny i jej czynnego metabolitu nie prowadziło do istotnych klinicznie zmian farmakodynamicznych w populacji pacjentów tolerujących opioidy - nie ma konieczności dostosowywania dawki buprenorfiny, gdy oba te leki są podawane jednocześnie. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiej depresji oddechowej przeciwwskazane jest stosowanie leku z petydyną, piroksykamem i propoksyfenem. Rytonawir jest inhibitorem CYP3A4, może zwiększyć stężenie fentanylu w osoczu - zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych (w tym depresji oddechowej), gdy fentanyl podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Może być konieczne zwiększenie dawki metadonu podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym; w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie metadonem należy rozważyć dostosowanie dawki. Stężenie morfiny może być zmniejszone ze względu na indukcję procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym przez podawany jednocześnie rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Lek przeciwdławicowy. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie preparatu z ranolazyną (ryzyko zwiększenie stężenia ranolazyny). Leki przeciwarytmiczne. Podawanie w skojarzeniu z rytonawirem spowoduje prawdopodobnie zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu oraz chinidyny w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane. Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia digoksyny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Lek przeciwastmatyczny. Może być konieczne zwiększenie dawki teofiliny podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, ze względu na indukcję CYP1A2. Leki przeciwnowotworowe. Afatynib - stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP) i silnego hamowania glikoproteiny P przez rytonawir, stopień zwiększenia wartości AUC i C_max zależy od czasu podania rytonawiru; należy zachować ostrożność podczas podawania afatynibu w skojarzeniu z lekiem Paxlovid (należy zapoznać się z ChPL dla afatynibu) oraz należy monitorować działania niepożądane afatynibu. Abemacyklib - stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir; należy unikać jednoczesnego podawania abemacyklibu i leku Paxlovid; jeśli uważa się, że takie leczenie skojarzone jest konieczne, należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPL dla abemacyklibu; należy monitorować działania niepożądane abemacyklibu. Apalutamid - umiarkowany do silnego induktor CYP3A4; może wystąpić zmniejszenie ekspozycji na PF-07321332 i rytonawir i może spowodować potencjalną utratę odpowiedzi wirusologicznej; ponadto stężenia apalutamidu w surowicy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, prowadząc do potencjalnie ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek; jednoczesne stosowanie leku Paxlovid z apalutamidem nie jest zalecane. Cerytynib - stężenie cerytynibu w surowicy może być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir; należy zachować ostrożność podczas podawania cerytynibu w skojarzeniu z lekiem Paxlovid; należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawki w ChPLeczniczego dla cerytynibu; należy monitorować działania niepożądane cerytynibu. Dazatynib, nilotynib, winkrystyna, winblastyna - gdy leki te podawane są w skojarzeniu z rytonawirem, ich stężenia w surowicy mogą się zwiększyć, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Enkorafenib - stężenie enkorafenibu w surowicy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem, co może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym ryzyko ciężkich działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT; należy unikać jednoczesnego podawania enkorafenibu z rytonawirem; jeśli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i konieczne jest zastosowanie rytonawiru, pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem bezpieczeństwa. Fostamatynib - jednoczesne podawanie fostamatynibu z rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka; w przypadku wystąpienia takich działań należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi zmniejszenia dawki fostamatynibu zawartymi w ChPL dla fostamatynibu. Ibrutynib- stężenia ibrutynibu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir, co powoduje zwiększone ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu rozpadu guza; należy unikać podawania ibrutynibu w skojarzeniu z rytonawirem; jeżeli uważa się, że korzyści przewyższają ryzyko i konieczne jest zastosowanie rytonawiru, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie monitorować pacjenta w celu wykrycia toksyczność. Neratynib - stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir; jednoczesne stosowanie neratynibu z lekiem Paxlovid jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i (lub) zagrażające życiu reakcje, w tym hepatotoksyczność. Wenetoklaks - stężenia w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir, co powoduje zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w momencie rozpoczynania podawania dawki i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki i dlatego jest przeciwwskazane; u pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dawkę dobową wenetoklaksu, dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%, jeśli jest stosowany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A (instrukcje dotyczące dawkowania - ChPL dla wenetoklaksu). Leki przeciwzakrzepowe. Hamowanie CYP3A i glikoproteiny P prowadzi do zwiększenia stężenia w osoczu i działania farmakodynamicznego rywaroksabanu, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień - nie zaleca się stosowania rytonawiru u pacjentów otrzymujących rywaroksaban. Nie zaleca się jednoczesnego podawania worapaksaru z lekiem Paxlovid, ponieważ stężenia worapaksaru w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Podczas jednoczesnego stosowania warfaryny z rytonawirem indukcja CYP1A2 i CYP2C9 prowadzi może prowadzić do zmniejszenia działania przeciwzakrzepowego i dlatego zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości podczas jednoczesnego podawania warfaryny z rytonawirem. Leki przeciwdrgawkowe. Karbamazepina, fenobarbital i fenytoina są silnymi induktorami CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na PF-07321332 i rytonawir, i potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej; jednoczesne stosowanie karbamazepiny, fenobarbitalu i fenytoiny z lekiem Paxlovid jest przeciwwskazane. Dywalproeks, lamotrygina, fenytoina - rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne indukuje reakcję utleniania przez CYP2C9 oraz sprzęgania z kwasem glukuronowym, w wyniku czego oczekuje się, że zmniejszy stężenia leków przeciwdrgawkowych w osoczu; zaleca się dokładne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego, gdy leki te są podawane jednocześnie z rytonawirem; fenytoina może zmniejszać stężenie rytonawiru w surowicy. Leki przeciwdepresyjne. Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia imipraminy, amitryptyliny, nortryptyliny, fluoksetyny, paroksetyny lub sertraliny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześnie z rytonawirem stosowanym w dawkach wywołujących działanie przeciwretrowirusowe. Zaleca się zmniejszenie dawki dezypraminy w przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem. Leki stosowane w leczeniu dny moczanowej. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie kolchicyny z lekiem Paxlovid. Stężenia kolchicyny mogą się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem. U pacjentów leczonych kolchicyną i rytonawirem zgłaszano występowanie interakcji zagrażających życiu i powodujących zgon (hamowanie CYP3A4 i glikoproteiny P). Leki przeciwhistaminowe. Jednoczesne stosowanie astemizolu i terfenadyny z lekiem Paxlovid jest przeciwwskazane (zwiększenie stężeń astemizolu i terfenadyny w osoczu, zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń rytmu serca). Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne może modyfikować wypływ feksofenadyny, następujący z udziałem glikoproteiny P, powodując zwiększenie stężenia feksofenadyny. Rytonawir może zwiększyć stężenie loratadyny w osoczu - zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy loratadyna jest podawana jednocześnie z rytonawirem. Leki przeciwzakaźne. Ryfabutyna - ze względu na znaczne zwiększenie AUC ryfabutyny, może być wskazane zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 3 razy w tyg. w przypadku jednoczesnego podawania z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Worykonazol - należy unikać jednoczesnego podawania worykonazolu i rytonawiru stosowanego jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia słuszność zastosowania worykonazolu. Ketokonazol - rytonawir hamuje metabolizm ketokonazolu, w którym pośredniczy CYP3A; ze względu na zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem. Itrakonazol, erytromycyna - rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia itrakonazolu i erytromycyny w osoczu; w przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny lub itrakonazolu z rytonawirem zaleca się uważne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych. Atowakwon - rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne indukuje sprzęganie z kwasem glukuronowym, i dlatego może zmniejszyć stężenie atowakwonu w osoczu; podczas jednoczesnego stosowania zaleca się uważne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego. Bedakilina - ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bedakiliny należy unikać jednoczesnego podawania; jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania bedakiliny z rytonawirem; zaleca się częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczanie aktywności aminotransferaz. Delamanid - ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne stosowanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem. Klarytromycyna - ze względu na szeroki indeks terapeutyczny klarytromycyny nie ma konieczności zmniejszania dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek; nie należy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1 g na dobę w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne; u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny: u pacjentów z CCr 30-60 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 50%, u pacjentów z CCr poniżej 30 ml/min dawkę należy zmniejszyć o 75%. Sulfametoksazol z trimetoprimem - nie ma konieczności zmiany dawki sulfametoksazolu podawanego z trimetoprimem podczas jednoczesnego leczenia rytonawirem. Kwas fusydowy - przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego i rytonawiru (ryzyko zwiększenia stężeń zarówno kwasu fusydowego jak i rytonawiru w osoczu). Ryfampicyna - przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z lekiem Paxlovid (ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na PF-07321332 i rytonawir i potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej). Leki stosowane w leczeniu zakażenia HIV. W przypadku jednoczesnego podawania efawirenzu z rytonawirem obserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, parestezje) i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność enzymów wątrobowych). Rytonawir zwiększa stężenie marawiroku w surowicy w wyniku hamowania CYP3A; marawirok można podawać z rytonawirem w celu zwiększenia ekspozycji na marawirok (więcej informacji  ChPL dla marawiroku). Jednoczesne stosowanie rytonawiru i raltegrawiru powoduje niewielkie zmniejszenie stężenia raltegrawiru. Rytonawir może indukować sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, powodując niewielkie zmniejszenie stężenia zydowudyny; zmiana dawki nie jest konieczna. Leki stosowane w leczeniu WZW typu C. Jednoczesne stosowanie glekaprewiru/pibrentaswiru z lekiem Paxlovid nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko zwiększenia aktywności AlAT w związku ze zwiększoną ekspozycją na glekaprewir. Leki przeciwpsychotyczne. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie rytonawiru z klozapiną lub pimozydem (ryzyko zwiększenia stężenia klozapiny lub pimozydu w osoczu). Rytonawir hamuje prawdopodobnie CYP2D6 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia haloperydolu, rysperydonu i tiorydazyny. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te są stosowane jednocześnie z rytonawirem w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym. Jednoczesne stosowanie z lurazydonem jest przeciwwskazane (ze względu na hamowanie przez rytonawir CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężenia lurazydonu). Jednoczesne stosowanie leku Paxlovid z kwetiapiną jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się działanie toksyczne kwetiapiny (ze względu na hamowanie przez rytonawir CYP3A należy oczekiwać zwiększenia stężenia kwetiapiny). Agonista receptorów β₂-adrenergicznych (długo działający). Rytonawir hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się znacznego zwiększenia stężenia salmeterolu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i salmeterolu (rytonawir hamuje CYP3A4 - ryzyko znacznego zwiększenia stężenia salmeterolu w osoczu). Antagoniści kanału wapniowego. Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenia antagonistów kanału wapniowego w osoczu (amlodypina, diltiazem, nifedypina). Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześnie z rytonawirem. Antagoniści endoteliny. Jednoczesne stosowanie bozentanu i rytonawiru może zwiększać w stanie stacjonarnym C_max i AUC bozentanu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania riocyguatu z lekiem Paxlovid (stężenia riocyguatu w surowicy mogą być zwiększone w wyniku hamowania CYP3A i glikoproteiny P przez rytonawir). Pochodne alkaloidów sporyszu. Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina -  jednoczesne stosowanie z rytonawirem jest przeciwwskazane. Lek pobudzający perystaltykę. Jednoczesne stosowanie z lekiem Paxlovid jest przeciwwskazane (ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca). Produkty ziołowe. Jednoczesne stosowanie produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego z lekiem Paxlovid jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń PF-07321332 i rytonawiru w osoczu oraz zmniejszenie ich działania klinicznego. Inhibitory reduktazy HMG-CoA. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie lowastatyny i symwastatyny z rytonawirem ze względu na ryzyko istotnego zwiększenia stężeń tych leków w osoczu, co może zwiększać skłonność do miopatii, w tym rabdomiolizy. W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny lub atorwastatyny z rytonawirem stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy, należy podawać najmniejsze możliwe dawki atorwastatyny lub rozuwastatyny. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego nie oczekuje się interakcji z rytonawirem - jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny. Hormonalne środki antykoncepcyjne. Ze względu na zmniejszenie stężenia etynyloestradiolu należy rozważyć zastosowanie mechanicznych (barierowych) metod antykoncepcji lub innych, niehormonalnych metod antykoncepcji podczas jednoczesnego podawania rytonawiru stosowanego jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Rytonawir prawdopodobnie zmieni profil krwawienia macicznego i zmniejszy skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estradiol. Leki immunosupresyjne. Rytonawir zwiększa stężenia cyklosporyny, takrolimusu lub ewerolimusu w osoczu - zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześnie z rytonawirem. Leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi. Jednoczesne stosowanie leku Paxlovid z lomitapidem jest przeciwwskazane. Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5). Jednoczesne stosowanie awanafilu z lekiem Paxlovid jest przeciwwskazane. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu w leczeniu zaburzeń erekcji z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne i w żadnym przypadku dawka syldenafilu nie może być większa niż 25 mg w ciągu 48 h. Jednoczesne stosowanie syldenafilu z lekiem Paxlovid jest przeciwwskazane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Podczas podawania tadalafilu, stosowanego w leczeniu zaburzeń erekcji, jednocześnie z rytonawirem, stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, należy zachować ostrożność i podawać go w zmniejszonych dawkach, nie większych niż 10 mg tadalafilu co 72 h i dokładnie obserwować, czy nie występują działania niepożądane. Jednoczesne stosowanie wardenafilu z lekiem Paxlovid jest przeciwwskazane. Leki uspokajające, leki nasenne. Jednoczesne stosowanie klorazepatu, diazepamu, estazolamu i flurazepamu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Midazolam jest w znacznym stopniu metabolizowany przez CYP3A4; podawanie w skojarzeniu z lekiem Paxlovid może spowodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Leku Paxlovid nie należy stosować jednocześnie z midazolamem podawanym doustnie, a podczas jednoczesnego stosowania leku Paxlovid i midazolamu podawanego pozajelitowo należy zachować ostrożność. Jeśli Paxlovid stosuje się w skojarzeniu z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM) lub w podobnych warunkach umożliwiających dokładne monitorowanie stanu klinicznego i wdrożenie odpowiedniego postępowania medycznego w przypadku depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Dostosowywanie dawki midazolamu należy rozważać zwłaszcza w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu. Podawanie triazolamy w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazane. Stosowanie petydyny i rytonawiru jest przeciwwskazane ze względu na zwiększenie stężenia metabolitu - norpetydyny (zwiększone ryzyko działania na OUN np. napady padaczkowe). Po rozpoczęciu stosowania rytonawiru metabolizm alprazolamu ulega zahamowaniu. Należy zachować ostrożność podczas pierwszych kilku dni podawania alprazolamu w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, zanim nastąpi indukcja metabolizmu alprazolamu. Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A i dlatego oczekuje się, że zwiększy stężenie buspironu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy buspiron podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Lek nasenny. Zolpidem i rytonawir można podawać w skojarzeniu, dokładnie kontrolując, czy działanie uspokajające nie jest nadmiernie nasilone. Leki stosowane w leczeniu uzależnienia od nikotyny. Bupropion jest metabolizowany głównie z udziałem CYP2B6. Oczekuje się zmniejszenia stężenia bupropionu podczas jednoczesnego stosowania bupropionu i wielokrotnych dawek rytonawiru. Nie należy stosować większej dawki bupropionu niż zalecana. W przeciwieństwie do długotrwałego podawania rytonawiru, po krótkim okresie podawania małych dawek rytonawiru (200 mg 2 razy na dobę przez 2 dni), nie wystąpiły istotne interakcje z bupropionem, co wskazuje, że zmniejszanie się stężeń bupropionu może wystąpić kilka dni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru. Steroidy. U pacjentów, którzy otrzymywali rytonawir i wziewnie lub donosowo flutykazonu propionian zgłaszano przypadki występowania ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy (stwierdzono zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu o 86%). Podobne działanie może również wystąpić w przypadku stosowania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem CYP3A, np. budezonidu i triamcynolonu. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego lub jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne i tych glikokortykosteroidów, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu, uważnie monitorując jego działanie miejscowe i ogólnoustrojowe lub przejść na stosowanie glikokokortykosteroidu, który nie jest substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto w przypadku odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy czas. Rytonawir może zwiększyć stężenia deksametazonu w osoczu - zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy deksametazon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy prednizolon podawany jest jednocześnie z rytonawirem. Terapia zastępcza hormonami tarczycy. U pacjentów leczonych lewotyroksyną należy monitorować stężenie tyreotropiny (TSH) co najmniej przez pierwszy miesiąc po rozpoczęciu i (lub) zakończeniu leczenia rytonawirem.

Paxlovid - dawkowanie

Doustnie. Zalecana dawka to 300 mg (2 tabl. 150 mg) PF-07321332 oraz 100 mg (1 tabl. 100 mg) rytonawiru, przyjmowane jednocześnie, doustnie co 12 h przez 5 dni. Lek należy podać jak najszybciej po rozpoznaniu COVID-19 i w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów. Zaleca się ukończenie pełnego 5-dniowego cyklu leczenia, nawet jeśli pacjent wymaga hospitalizacji z powodu ciężkiego lub bardzo ciężkiego przebiegu COVID-19 po rozpoczęciu leczenia preparatem. Jeśli pacjent pominie dawkę leku i od pominięcia zaplanowanego przyjęcia dawki upłynie nie więcej niż 8 h, powinien ją przyjąć jak najszybciej, a następnie kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli jednak pacjent pominie dawkę i od pominięcia zaplanowanego przyjęcia dawki upłynie więcej niż 8 h, wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od ≥60 do <90 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od ≥30 do <60 ml/min) dawkę należy zmniejszyć do 150 mg PF-07321332 i 100 mg rytonawiru podawanych co 12 h przez 5 dni, w celu uniknięcia nadmiernej ekspozycji (dostosowanie dawki nie zostało klinicznie zbadane). Blister zawierający standardową dawkę dobową składa się z 2 oddzielnych części, z których każda zawiera 2 tabl. PF-07321332 i 1 tabl. rytonawiru - pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy ostrzec, że co 12 h należy przyjmować tylko 1 tabletkę PF-07321332 razem z tabletką rytonawiru. Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B w skali Childa-Pugha). Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jednoczesne stosowanie z leczeniem wg schematu zawierającego rytonawir lub kobicystat - nie ma konieczności dostosowywania dawki leku Paxlovid. Pacjenci, u których rozpoznano zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV), leczeni wg schematu zawierającego rytonawir lub kobicystat, powinni kontynuować stosowane leczenie zgodnie ze wskazaniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. PF-07321332 musi być podawany jednocześnie z rytonawirem. Nieprawidłowe podawanie PF-07321332 z rytonawirem spowoduje, że stężenie PF-07321332 w osoczu będzie niewystarczające do osiągnięcia pożądanego działania leczniczego. Lek może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Tabletki należy połykać w całości; nie należy ich żuć, łamać ani kruszyć.

Paxlovid - uwagi

Oczekuje się, że lek nie będzie miał wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.