Znajdź lek

Akynzeo

Działanie

Netupitant jest wybiórczym antagonistą działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P. Palonosetron jest antagonistą receptora 5-HT3 o wysokim powinowactwie do tego receptora i niewielkim powinowactwie lub braku powinowactwa do innych receptorów. Preparaty stosowane w chemioterapii wywołują nudności i wymioty poprzez stymulowanie uwalniania serotoniny z komórek enterochromafinowych w jelicie cienkim. Serotonina aktywuje następnie receptory 5-HT3 znajdujące się w dośrodkowych włóknach nerwu błędnego, co powoduje odruch wymiotny. Wykazano, że opóźnione wystąpienie wymiotów jest związane z aktywacją przez substancję P receptorów NK1 z grupy tachykinin (występujących w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym). Wykazano, że netupitant hamuje odpowiedź zależną od substancji P oraz przenika barierę krew-mózg. Doustne podanie leku w połączeniu z deksametazonem zapobiega ostrym oraz opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym i umiarkowanym działaniu wymiotnym. Szacuje się, że biodostępność netupitantu jest większa niż 60%, zaś palonosetronu wynosi ok 97%. Lek wiąże się z białkami osocza: netupitant w ponad 97% a palonosetron w ok 62%. Metabolizm leku przebiega z udziałem CYP3A4 i CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu z udziałem CYP2D6 i CYP1A2. T0,5 netupitantu wynosi 88 h, zaś palonosetronu 37 ± 12 h.

Wskazania

Lek jest wskazany do stosowania u dorosłych w: zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej zawierającej cisplatynę o silnym działaniu wymiotnym; zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża.

Środki ostrożności

Palonosetron może wydłużać czas pasażu jelitowego, dlatego po podaniu leku należy monitorować stan pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia lub objawy podostrej niedrożności jelit. Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego podczas stosowania antagonistów receptorów 5-HT3 zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi (w tym z SSRI i SNRI), zaleca się odpowiednią obserwację pacjentów w kierunku wystąpienia objawów zespołu serotoninowego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z preparatami wydłużającymi odstęp QT oraz u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia tego zaburzenia (dotyczy to pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono wydłużenie odstępu QT, zaburzenia równowagi elektrolitowej, zastoinową niewydolność serca, bradyarytmię, zaburzenia przewodzenia oraz pacjentów przyjmujących preparaty o działaniu przeciwarytmicznym lub inne powodujące wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia równowagi elektrolitowej). Przed podaniem leku należy wyrównać niedobory wynikające z hipokaliemii i hipomagnezemii. Nie należy stosować leku w zapobieganiu nudnościom i wymiotom w kolejnych dniach po podaniu chemioterapii, jeśli nie wiąże się to z podaniem innej chemioterapii. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dla tej grupy pacjentów dostępne są wyłącznie ograniczone dane. Należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnie substancje czynne metabolizowane głównie za pośrednictwem CYP3A4 oraz o wąskim zakresie terapeutycznym, takie jak cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna. Netupitant jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać ekspozycję na preparaty stosowane w chemioterapii, będące substratami CYP3A4, np. docetaksel. Należy monitorować pacjentów w kierunku zwiększonej toksyczności leków stosowanych w chemioterapii, będących substratami CYP3A4, w tym irynotekanu. Ponadto netupitant może wpływać na skuteczność leków, które wymagają aktywacji poprzez metabolizm za pośrednictwem CYP3A4. Preparat zawiera sorbitol i sacharozę, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować preparatu. Lek może również zawierać śladowe ilości lecytyny pochodzącej z soi, dlatego należy monitorować pacjentów o znanej nadwrażliwości na orzeszki ziemne lub soję w kierunku objawów reakcji alergicznej.

Ciąża i laktacja

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży i powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia preparatem. U wszystkich kobiet przed menopauzą przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badanie wykluczające ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i w okresie do 1 mies. po zakończeniu stosowania tego leku. Nie wiadomo, czy palonosetron i netupitant przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Preparat nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Podczas leczenia preparatem oraz w okresie 1 mies. od przyjęcia ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność. Netupitant: w badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność. Palonosetron: w badaniu na zwierzętach obserwowano zwyrodnienie nabłonka kanalików nasiennych.

Działania niepożądane

Często: ból głowy, zaparcie, zmęczenie. Niezbyt często: neutropenia, leukocytoza, zmniejszenie łaknienia, bezsenność, zawroty głowy, blok przedsionkowo- komorowy I st., kardiomiopatia, zaburzenia przewodzenia, nadciśnienie tętnicze, czkawka, ból brzucha, biegunka, dyspepsja, wzdęcia, nudności, łysienie, pokrzywka, osłabienie, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, wydłużenie odstępu QT w EKG. Rzadko: zapalenie pęcherza, leukopenia, limfocytoza, hipokaliemia, ostra psychoza, zmiany nastroju, zaburzenia snu, niedoczulica, zapalenie spojówek, niewyraźne widzenie, zaburzenia rytmu serca, blok przedsionkowo- komorowy II st., blok odnogi pęczka przedsionkowo - komorowego, niedomykalność zastawki mitralnej, niedokrwienie mięśnia sercowego, dodatkowe skurcze komorowe, niedociśnienie tętnicze, dysfagia, obłożony język, ból pleców, uczucie gorąca, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, nietypowy smak preparatu, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej MB we krwi, obniżenie odcinka ST w EKG, nieprawidłowości dotyczące odcinka ST-T w EKG, zwiększone stężenie troponiny. Po wprowadzeniu palonosetronu do obrotu (postać do podania dożylnego) bardzo rzadko zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomoanafilaktycznych oraz wstrząsu. Nie stwierdzono częstego występowania działań niepożądanych zależnych od netupitantu. Częstość występowania działań niepożądanych była podobna do obserwowanej podczas stosowania palonosetronu w monoterapii. Ponadto podczas stosowania palonosetronu doustnie obserwowano obrzęk oczu, duszność oraz ból mięśni. Nie obserwowano występowania tych działań niepożądanych podczas badań preparatu. Wszystkie te działania niepożądane występowały niezbyt często.

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania leku z innym inhibitorem CYP3A4 stężenie netupitantu w osoczu może być zwiększone, zaś podczas jednoczesnego stosowania leku z preparatami indukującymi aktywność CYP3A4 stężenie netupitantu w osoczu może być zmniejszone (co może powodować zmniejszenie skuteczności). Stężenie w osoczu leków metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4 może być zwiększone przy jednoczasnym stosowaniu preparatu. Palonosetron nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów cytochromu P450 w stopniu istotnym klinicznie. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy podawanymi doustnie netupitantem i palonosetronem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 300 mg netupitantu z deksametazonem (schemat dawkowania: 20 mg dnia 1, następnie 8 mg dwa razy na dobę w dniach 2-4) istotnie zwiększało ekspozycję na deksametazon w sposób zależny od czasu i dawki. Podczas jednoczesnego stosowania z deksametazonem, profil farmakokinetyczny netupitantu nie zmieniał się. Doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o około 50% podczas jednoczesnego stosowania z preparatem. Podczas jednoczesnego stosowania z preparatem, ekspozycja na docetaksel i etopozyd była zwiększona o odpowiednio 37% i 21%. Podczas jednoczesnego stosowania netupitantu i cyklofosfamidu nie obserwowano jednoznacznego wpływu. Lek podawany jednocześnie z doustynymi środkami antykoncepcyjnymi nie zmieniał ich skuteczności, nie obserwowano też istotnych zmian w farmakokinetyce netupitantu i palonosetronu. Jednoczesne stosowanie netupitantu z erytromycyną oraz midazolamem powodowało zwiększenie ekspozycji odpowiednio 1,3 i 2,4-krotnie (uznano, że nie ma to znaczenia klinicznego). Jednoczesne podawanie midazolamu lub erytromycyny nie miało wpływu na profil farmakokinetyczny netupitantu. W przypadku jednoczesnego stosowania midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych za pośrednictwem CYP3A4 (alprazolam, midazolam) wraz z preparatem, należy wziąć pod uwagę potencjalne zwiększenie stężenia tych substancji w osoczu. Istnieje ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania antagonistów receptora 5-HT3 oraz innych leków serotoninergicznych (w tym SSRI oraz SNRI). Netupitant jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie z preparatami będącymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 może wpływać na stężenie netupitantu w osoczu - należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) i unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną). Nie wydaje się prawdopodobne, aby lek wchodził w interakcje z preparatami będącymi substratami glikoproteiny p (P-gp). Po podaniu netupitantu z digoksyną nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce digoksyny (znany substrat P-gp), ale dane z badań in vitro wykazały, że netupitant jest inhibitorem P-gp. Nie jest wykluczone, że efekt ten może być bardziej wyraźny, a przez to istotny klinicznie u pacjentów chorych na raka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania netupitantu z digoksyną lub innymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran, czy kolchicyna. Nie wydaje się prawdopodobne, aby netupitant oraz jego metabolity powodowały hamowanie transportera pompy lekowej BCRP. Dane z badań in vitro wykazały, że netupitant hamuje UGT2B7, należy zachować ostrożność podczas stosowania netupitantu w połączeniu z podawanymi doustnie substratami tego enzymu (np. zydowudyną, kwasem walproinowym, morfiną). Dane z badań in vitro wskazują, że netupitant hamuje transporter pompy lekowej BCRP, znaczenie kliniczne tego działania nie zostało określone.

Dawkowanie

Doustnie. Dorośli: 1 kaps. podana ok. 1 h przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii. Zalecana doustna dawka deksametazonu powinna zostać zmniejszona o 50% podczas jednoczesnego stosowania z preparatem. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku w wieku powyżej 75 lat ze względu na długi T0,5 substancji czynnych oraz ograniczone doświadczenie w tej grupie pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na palonosetron po podaniu dożylnym była zwiększona o około 28% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy unikać stosowania leku u pacjentów w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagających hemodializy. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Child-Pugh 5-8). Dane dotyczące stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Child-Pugh ≥ 9) są ograniczone. Ponieważ stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na netupitant, u tych pacjentów preparat należy stosować z zachowaniem ostrożności. Sposób podania. Kaps. należy połknąć w całości, przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

Uwagi

Lek wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ preparat może powodować zawroty głowy, senność lub zmęczenie, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli te objawy wystąpią.

Pharmindex