Znajdź lek

Aptivus

Spis treści

Działanie

Typranawir jest niepeptydowym inhibitorem proteazy HIV-1 i powoduje zahamowanie replikacji wirusa poprzez niedopuszczanie do dojrzewania cząstek wirusa. Typranawir utrzymuje znaczące działanie przeciwwirusowe (<4-krotnej oporności) przeciwko większości wyizolowanych klinicznie szczepów HIV-1 wykazujących zmniejszoną po leczeniu wrażliwość na inhibitory proteazy: amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, rytonawir, nelfinawir i sakwinawir. Oporność na typranawir większa niż 10-krotna występuje < 2,5% wyizolowanych szczepów wśród wirusów uzyskanych od pacjentów z zaawansowanym leczeniem, otrzymujących wiele peptydowych inhibitorów proteazy. W celu uzyskania efektywnego stężenia typranawiru w osoczu oraz odpowiedniego dawkowania 2 razy na dobę, niezbędne jest jednoczesne podawanie małych dawek rytonawiru. Rytonawir działa poprzez hamowanie: wątrobowego cytochromu P-450 CYP3A, wypływu z komórki zależnego od jelitowej glikoproteiny P (Pgp) oraz prawdopodobnie również jelitowego cytochromu P-450 CYP3A. Rytonawir zwiększa AUC0-12h, Cmax i Cmin oraz zmniejsza klirens typranawiru. Podawanie typranawiru równocześnie z małymi dawkami rytonawiru (500 mg/200 mg 2 razy na dobę) było związane z 29-krotnym zwiększeniem się średniego geometrycznego porannego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym w porównaniu do typranawiru podawanego w dawce 500 mg 2 razy na dobę bez rytonawiru. Po podaniu doustnym wchłanianie typranawiru u ludzi jest ograniczone, jednak nie jest znana całkowita ilość wchłanianego leku. Typranawir jest substratem Pgp, słabym inhibitorem Pgp oraz silnym induktorem Pgp. Chociaż rytonawir jest inhibitorem Pgp, wspólny efekt działania typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, według zaproponowanego schematu dawkowania w stanie stacjonarnym, powoduje indukcję Pgp. Cmax w osoczu osiągane jest po 1-5 h od podania, w zależności od zastosowanej dawki. Przy wielokrotnym dawkowaniu, stężenie w osoczu typranawiru jest mniejsze, niż można by się spodziewać po danych uzyskanych z dawki pojedynczej, prawdopodobnie z powodu indukcji enzymów wątrobowych. Stan stacjonarny osiągany jest u większości badanych osób po 7 dniach dawkowania. W tym stanie typranawir, w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, charakteryzuje się liniową farmakokinetyką. Podawanie typranawiru w postaci elastycznych kapsułek, w dawce 500 mg, jednocześnie z 200 mg rytonawiru 2 razy na dobę przez 2-4 tyg., bez ograniczeń dotyczących diety, powodowało występowanie Cmax typranawiru w osoczu po upływie około 3 h od podania leków. Średni T0,5 wynosi 5,5 h (kobiety) lub 6 h (mężczyźni). Przyjmowanie pokarmu polepsza tolerowanie typranawiru z rytonawirem. Typranawir bardzo silnie wiąże się z białkami osocza (>99,9%). CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP zaangażowanym w metabolizm typranawiru. Większość dawki leku wydalana jest z kałem, a jedynie około 4,4% dawki jest wydalane z moczem.

Wskazania

Preparat, podawany razem z małymi dawkami rytonawiru, wskazany jest w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w zakażeniach wirusem HIV-1 u osób dorosłych lub młodzieży w wieku 12 lat lub starszych, poddanych wcześniej intensywnemu leczeniu, zakażonych wirusem opornym na wiele inhibitorów proteazy. Preparat należy stosować wyłącznie jako część aktywnej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów, u których nie można zastosować innych rodzajów terapeutycznych.
Powyższe wskazanie jest oparte na wynikach dwóch badań klinicznych III fazy, przeprowadzonych z udziałem pacjentów dorosłych leczonych wcześniej dużą liczbą leków (mediana liczby wcześniej stosowanych leków przeciwretrowirusowych wynosiła 12), z wirusem opornym na inhibitory proteazy, oraz jednego badania klinicznego II fazy, dotyczącego farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności preparatu w większości u leczonych uprzednio pacjentów od 12 do 18 lat. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia preparatem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, należy dokładnie zapoznać się z historią leczenia pacjenta, a także z rodzajami mutacji związanych z poszczególnymi lekami. Stosując preparat należy kierować się wynikami testów genotypowych lub fenotypowych (gdy są dostępne) oraz historią leczenia. Na początku leczenia należy wziąć pod uwagę połączenia mutacji, które mogą niekorzystnie wpłynąć na odpowiedź wirusologiczną na preparat podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na typranawir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z typranawirem podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru. Podczas przyjmowania typranawiru nie wolno stosować preparatów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego, ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia w osoczu i osłabienia działania typranawiru. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie typranawiru razem z małą dawką rytonawiru z innymi substancjami czynnymi, których eliminacja w dużym stopniu zależy od CYP3A i których zwiększenie stężenia w osoczu może spowodować poważne i (lub) zagrażające życiu powikłania. Do tych substancji czynnych zalicza się leki przeciwarytmiczne (amiodaron, beprydyl, chinidyna), leki przeciwhistaminowe (astemizol, terfenadyna), pochodne ergotaminy (dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina), leki poprawiające motorykę żołądkowo-jelitową (cyzapryd), neuroleptyki (pimozyd, sertindol, kwetiapina), leki uspokajające i nasenne (doustnie podawany midazolam, triazolam) oraz inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna i lowastatyna). Przeciwwskazane jest również stosowanie antagonisty receptora α1-adrenergicznego alfuzosyny oraz syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia tętniczego płucnego. Dodatkowo przeciwwskazane jest stosowanie typranawiru i małych dawek rytonawiru z lekami, których eliminacja jest zależna od CYP2D6, takich jak leki przeciwarytmiczne (flekainid i propafenon) oraz metoprolol podawany w niewydolności serca.