Denofix

Reklama

Denofix - skład

1 tabl. powl. zawiera 80 mg lub 120 mg febuksostatu; tabletki zawierają laktozę.

Reklama

Denofix - działanie

Lek hamujący wytwarzanie kwasu moczowego. Febuksostat jest silnym, niepurynowym, selektywnym inhibitorem oksydazy ksantynowej - XO (NP-SIXO) - enzymu katalizującego etapy metabolizmu puryny prowadzące do powstania kwasu moczowego. Febuksostat silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane postacie XO. W stężeniach terapeutycznych nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryny lub pirymidyny. Febuksostat szybko (T_max 1-1,5 h) i dobrze (co najmniej 84%) wchłania się z przewodu pokarmowego. Wiąże się z białkami osocza w ok. 99,2%; czynne metabolity - w ok. 82-91%. Febuksostat jest w znacznym stopniu metabolizowany poprzez koniugację za pośrednictwem układu enzymu UDP-glukuronozylotransferazy (UDPGT) oraz oksydację za pośrednictwem układu cytochromu P450 (CYP). Zidentyfikowano 4 farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z których 3 występują w osoczu krwi ludzkiej. W procesie oksydacji udział biorą głównie izoenzymy CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, a glukuronid febuksostatu jest tworzony głównie przez UGT 1A1, 1A8 i 1A9. Febuksostat jest wydalany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Po podaniu doustnym ok. 49% dawki stwierdzano w moczu w postaci niezmienionej (3%), acyloglukuronidu substancji czynnej (30%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Ok. 45% dawki leku stwierdzano w kale w postaci niezmienionej (12%), acyloglukuronidu substancji czynnej (1%), jego znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

Reklama

Denofix - wskazania

Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach, w których wystąpiło już odkładanie się złogów moczanowych (w tym guzki dnawe i (lub) zapalenie stawów dnawe czynne lub w wywiadzie), u  dorosłych pacjentów. Ponadto tabl. powl. 120 mg: zapobieganie i leczenie przewlekłej hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS).

Reklama

Denofix - przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Reklama

Denofix - ostrzeżenia

Nie zaleca się leczenia febuksostatem u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zastoinową niewydolnością krążenia. U pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza należy ściśle monitorować czynność serca jeżeli jest to uzasadnione klinicznie. Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości, w tym zagrażającego życiu zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz ostrych reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu. W większości przypadków reakcje te występowały podczas pierwszych miesięcy leczenia febuksostatem. U niektórych pacjentów występowały zaburzenia czynności nerek i (lub) wcześniejsza nadwrażliwość na allopurynol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) wiązały się w niektórych przypadkach z gorączką, zaburzeniami układu krwiotwórczego, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentów należy poinformować o objawach reakcji alergicznych lub nadwrażliwości i ściśle monitorować w kierunku ich wystąpienia. W razie wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych lub nadwrażliwości leczenie febuksostatem (w tym zespołu Stevensa-Johnsona) należy natychmiast przerwać, gdyż wczesne odstawienie daje lepsze rokowanie. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja alergiczna lub nadwrażliwości (w tym zespół Stevensa-Johnsona, ostra reakcja anafilaktyczna lub wstrząs), nie wolno nigdy ponownie stosować febuksostatu. Leczenia febuksostatem nie należy rozpoczynać do czasu całkowitego ustąpienia ostrego napadu dny moczanowej. Na początku leczenia możliwe jest zaostrzenie dny moczanowej w wyniku zmian stężenia kwasu moczowego w surowicy na skutek uwalniania moczanu ze złogów w tkankach. Podczas rozpoczynania leczenia febuksostatem zaleca się profilaktyczne podawanie NLPZ lub kolchicyny przez co najmniej 6 mies. w celu zapobiegania zaostrzeniom dny moczanowej. W razie zaostrzenia dny moczanowej w trakcie stosowania febuksostatu, leczenia nie należy przerywać. Zaostrzenie dny można równolegle leczyć w sposób odpowiedni dla danego pacjenta. Ciągłe leczenie febuksostatem zmniejsza częstość i nasilenie zaostrzeń dny. U pacjentów ze znacznie przyspieszonym wytwarzaniem moczanu (np. z nowotworem złośliwym i w trakcie leczenia przeciwnowotworowego, z zespołem Lescha-Nyhana) bezwzględne stężenie ksantyny w moczu może w rzadkich przypadkach zwiększyć się w stopniu umożliwiającym odkładanie się jej złogów w drogach moczowych. Tego zjawiska nie zaobserwowano w głównym badaniu klinicznym febuksostatu stosowanego w zespole rozpadu guza (TLS). Ze względu na brak doświadczeń dotyczących febuksostatu, nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana. Nie zaleca się stosowania febuksostatu u pacjentów jednocześnie leczonych merkaptopuryną lub azatiopryną, ponieważ hamowanie oksydazy ksantynowej przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiej toksyczności. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zalecane jest zmniejszenie dawki merkaptopuryny lub azatiopryny do 20% lub mniej w stosunku do przepisanej dawki. Pacjentów należy ściśle kontrolować, a dawkę merkaptopuryny lub azatiopryny należy dostosować na podstawie odpowiedzi pacjenta na leczenie i wystąpienia objawów toksyczności. Nie zaleca się stosowania febuksostatu u biorców przeszczepów ze względu na brak doświadczenia w tej grupie pacjentów. U zdrowych ochotników jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i pojedynczej dawki 400 mg teofiliny nie wykazało jakiejkolwiek interakcji farmakokinetycznej. Febuksostat w dawce 80 mg może być stosowany u pacjentów leczonych jednocześnie teofiliną bez ryzyka wystąpienia podwyższenia stężenia teofiliny w osoczu. Brak danych dla febuksostatu w dawce 120mg. Obserwowano łagodne zaburzenia w testach czynnościowych wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem. Wykonanie testu czynnościowego wątroby jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem, a następnie okresowo w oparciu o ocenę kliniczną. W długofalowych otwartych badaniach rozszerzonych zaobserwowano zwiększone stężenia TSH (>5,5 μIU/ml) u pacjentów długotrwale leczonych febuksostatem. Konieczna jest ostrożność podczas stosowania febuksostatu u pacjentów z zaburzeniami czynności tarczycy. Ze względu na zawartość laktozy leku nie należy stosować u pacjentów z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespole złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Reklama

Denofix - ciąża

Febuksostatu nie należy stosować w okresie ciąży i karmienia piersią. W przeprowadzonych na zwierzętach badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję nie wykazano zależnego od dawki niekorzystnego wpływu na płodność (przy stosowaniu do 48 mg/kg/dobę). Wpływ febuksostatu na płodność u ludzi nie jest znany.

Reklama

Denofix - efekty uboczne

Często: zaostrzenie dny moczanowej, ból głowy, biegunka (o podłożu niezakaźnym, częstsza u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną), nudności, zaburzenia czynności wątroby (częstsze u pacjentów jednocześnie leczonych kolchicyną), wysypka, obrzęk. Niezbyt często: zwiększone stężenie TSH, cukrzyca, hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała, zmniejszone libido, bezsenność, zawroty głowy, parestezje, niedowład połowiczy, senność, zaburzenia smaku, niedoczulica, osłabienie węchu, migotanie przedsionków, kołatanie serca, nieprawidłowy zapis EKG, blok lewej odnogi pęczka Hisa (w zespole rozpadu guza), częstoskurcz zatokowy (zespole rozpadu guza),  nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, uderzenia gorąca, krwawienie (w zespole rozpadu guza), duszność, zapalenie oskrzeli, infekcja górnych dróg oddechowych, kaszel, ból brzucha, wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, zaparcie, częste wypróżnianie, wzdęcia z oddawaniem gazów, dyskomfort żołądkowo-jelitowy, kamica żółciowa, zapalenie skóry, pokrzywka, świąd, zmiana zabarwienia skóry, uszkodzenie skóry, wybroczyny, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, bóle stawów, zapalenie stawów, bóle mięśni, bóle mięśniowo-stawowe, osłabienie mięśni, kurcze mięśni, nadmierne napięcie mięśni, zapalenie kaletki, niewydolność nerek, kamica nerkowa, krwiomocz, częstomocz, białkomocz, zaburzenia erekcji, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, zwiększenie stężenia amylazy we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia  kreatyny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zmniejszenie stężenia hematokrytu, zwiększenie stężenia LDH we krwi, hiperkaliemia. Rzadko: pancytopenia, trombocytopenia, agranulocytoza, reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość, niewyraźne widzenie, zmniejszenie masy ciała, nasilony apetyt, jadłowstręt, nerwowość, szumy uszne, zapalenie trzustki, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie wątroby, żółtaczka, uszkodzenie wątroby, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, reakcje na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, uogólniona wysypka (ciężka), rumień, wysypka złuszczająca, wysypka grudkowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka krostkowa, wysypka swędząca, wysypka rumieniowata, wysypka odropodobna, łysienie, nadmierne pocenie się, rabdomioliza, sztywność stawów, sztywność mięśniowo-stawowa, cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, parcie na mocz, pragnienie, hiperglikemia, przedłużony czas kaolinowo-kefalinowy, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności CPK. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano rzadkie przypadki wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i reakcji anafilaktycznych lub wstrząsu, po przyjęciu febuksostatu. Reakcji nadwrażliwości na febuksostat mogą towarzyszyć następujące objawy: reakcje skórne w postaci naciekowych zmian grudkowo-plamkowych, uogólnionych lub złuszczających wysypek, uszkodzenie skóry, obrzęk twarzy, gorączka, nieprawidłowości w składzie krwi takie jak trombocytopenia i eozynofilia oraz zmiany w obrębie pojedynczych organów lub wielonarządowe (wątroba i nerki, w tym cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek). Objawy dny moczanowej obserwowano często wkrótce po rozpoczęciu leczenia i podczas pierwszych miesięcy leczenia. Następnie, częstość zaostrzenia dny moczanowej malała z upływem czasu. Zaleca się stosowanie leczenia profilaktycznego przeciw dnie. W badaniu, w którym porównywano febuksostat i allopurynol u pacjentów poddawanym chemioterapii z powodu nowotworów krwi z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza, u 22 (6,4%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane, tj. u 11 pacjentów w każdej grupie. Większość działań niepożądanych była albo łagodna albo umiarkowana. Nie obserwowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych w porównaniu z febuksostatem w leczeniu dny moczanowej, z wyjątkiem trzech poniższych: blok lewej odnogi pęczka Hisa, częstoskurcz zatokowy, krwawienie (niezbyt często).

Denofix - interakcje

W oparciu o mechanizm działania hamującego oksydazę ksantynową (XO) przez febuksostat, nie zaleca się równoczesnego stosowania merkaptopuryny lub azatiopryny. Hamowanie XO przez febuksostat może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co prowadzi do toksyczności. Nie przeprowadzono badań interakcji leków (oprócz teofiliny) metabolizowanych przez XO i febuksostatu u ludzi. W oparciu o modele i symulowaną analizę danych z badań przedklinicznych na szczurach, w przypadku łącznego stosowania z febuksostatem, dawkę merkaptopuryny lub azatiopryny należy zmniejszyć do 20% poprzednio przepisanej dawki lub mniejszej. Nie przeprowadzono badań interakcji febuksostatu z innymi cytotoksycznymi środkami chemoterapeutycznymi. Nie są dostępne żadne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania febuksostatu w trakcie innego leczenia cytotoksycznego. W badaniu w zespole rozpadu guza podawano febuksostat (120 mg/24 h) pacjentom poddawanym różnym rodzajom chemioterapii, w tym terapii przeciwciałami monoklonalnymi. Jednak, w badaniu tym nie badano interakcji występujących pomiędzy lekami ani interakcji lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć wystąpienia interakcji podczas leczenia cytotoksycznego.  Febuksostat in vivo nie hamuje CYP2C8 - nie jest wymagana jakakolwiek zmiana dawkowania podczas jednoczesnego podawania febuksostatu i rozyglitazonu lub innych substratów CYP2C8. Jednoczesne stosowanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny nie wymaga szczególnej ostrożności. Brak dostępnych danych w odniesieniu do febuksostatu w dawce 120 mg. Leki hamujące glukuronidację (np. leki z grupy NLPZ i probenecyd) mogą teoretycznie wpływać na eliminację febuksostatu - obserwowano niewielkie zwiększenie ekspozycji na febuksostat (C_max 28%, AUC 41% i T_0,5 26%) podczas stosowania z naproksenem (250 mg 2 razy na dobę). Stosowanie naproksenu lub innych leków z grupy NLPZ/inhibitorów COX-2 nie było związane z żadnym klinicznie istotnym zwiększeniem częstości zdarzeń niepożądanych. Febuksostat może być podawany jednocześnie z naproksenem bez konieczności modyfikacji dawki któregokolwiek z leków. Leki silnie indukujące enzymy UGT mogą potencjalnie przyspieszać metabolizm i zmniejszać skuteczność febuksostatu - zaleca się kontrolowanie stężenia kwasu moczowego we krwi przez 1-2 tyg. po rozpoczęciu leczenia silnym induktorem glukuronidacji. Przerwanie leczenia induktorem glukuronidacji może doprowadzić do zwiększonych stężeń febuksostatu we krwi. Febuksostat może być podawany jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez konieczności modyfikacji dawki któregokolwiek z leków. Nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w przypadku jednoczesnego podawania z hydrochlorotiazydem. Febuksostat nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny, brak zmian wskaźnika INR i aktywności czynnika krzepnięcia VII podczas jednoczesnego stosowania - nie jest konieczna modyfikacja dawki warfaryny. Febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. Nie należy się spodziewać, że jednoczesne podawanie febuksostatu z innymi substratami CYP2D6 będzie wymagać modyfikacji dawki tych leków. Leki zobojętniające sok żołądkowy (wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu) opóźniają wchłanianie febuksostatu (o ok. 1 h) i zmniejszają C_max (o 32%), natomiast nie zaobserwowano znaczącej zmiany wartości AUC - febuksostat można przyjmować niezależnie od stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy.

Denofix - dawkowanie

Doustnie. Dorośli. Dna moczanowa: 80 mg raz na dobę; jeśli po 2-4 tyg. leczenia stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi wynosi >6 mg/dl (357 μmol/l), można rozważyć zastosowanie dawki 120 mg raz na dobę. Działanie leku jest na tyle szybkie, że umożliwia kontrolę stężenia kwasu moczowego w surowicy po 2 tyg. Celem terapeutycznym jest zmniejszenie i utrzymanie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi <6mg/dl (357 μmol/l). Zaleca się profilaktykę przeciw zaostrzeniom dny moczanowej przez co najmniej 6 mies. Zespół rozpadu guza: 120 mg raz na dobę. Przyjmowanie febuksostatu należy rozpocząć 2 dni przed rozpoczęciem terapii lekami cytotoksycznymi i kontynuować przez przynajmniej 7 dni; jednak leczenie można przedłużyć do 9 dni, zgodnie z czasem trwania chemioterapii i oceną kliniczną. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagana modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek; skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały zbadane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Childa-Pugha); w leczeniu dny moczanowej zalecana dawka u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby to 80 mg, dostępne są ograniczone informacje dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby; w zespole rozpadu guza nie stosowano leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, u innych pacjentów nie dostosowywano dawkowania ze względu na zaburzenia czynności wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci w wieku <18 lat. Sposób podania. Lek można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Denofix - uwagi

Podczas leczenia mogą wystąpić: senność, zawroty głowy, parestezje i niewyraźne widzenie - należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu upewnienia się, że lek nie wpływa niekorzystnie na zdolność wykonywania tych czynności.