Znajdź lek

Emtriva

Działanie

Emtrycytabina jest syntetycznym nukleozydowym analogiem cytydyny o wybiórczym działaniu przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe tworząc 5'-trójfosforan emtrycytabiny, który hamuje kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co skutkuje zakończeniem łańcucha DNA. Emtrycytabina jest słabym inhibitorem występujących u ssaków polimeraz DNA α, β oraz ε oraz mitochondrialnej polimerazy γ. W warunkach in vitro, emtrycytabina nie działa cytotoksycznie na jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC), ustalone linie komórek limfocytarnych i monocytarno-makrofagowych lub komórki, z których bezpośrednio tworzy się szpik kostny. Nie udowodniono działania toksycznego na mitochondria ani w warunkach in vitro ani in vivo. Po podaniu doustnym emtrycytabina jest szybko i w znacznym stopniu wchłaniana, przy czym największe stężenia w osoczu występują w 1 do 2 h od przyjęcia dawki. Całkowitą biodostępność emtrycytabiny uwalnianej z kapsułek twardych szacuje się na 93%, zaś całkowitą biodostępność roztworu doustnego oszacowano na 75%. Lek w postaci roztworu doustnego wykazuje ok. 80% biodostępności leku w postaci kapsułek twardych. W warunkach in vitro stopień wiązania leku z białkami osocza wynosi <4%. Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereomerów 3'-sulfotlenku (ok. 9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym, prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (ok. 4% dawki). Lek wydalany jest głównie przez nerki; odzysk dawki jest całkowity: w moczu (ok. 86%) oraz kale (ok. 14%). 13% dawki emtrycytabiny zostało odzyskane z moczu w postaci trzech metabolitów. Po podaniu doustnym T0,5 w fazie eliminacji wynosi ok. 10 h. Wewnątrzkomórkowy T0,5 trójfosforanu emtrycytabiny w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej wynosił 39 h.

Wskazania

Emtrycytabina, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wskazana jest do leczenia zakażonych HIV-1 dorosłych i dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych. Wskazanie to oparto na badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych oraz pacjentów uprzednio leczonych o ustabilizowanym poziomie zakażenia wirusem. Brak doświadczeń dotyczących stosowania leku u pacjentów, u których bieżący schemat leczenia jest nieskuteczny, lub u których zawiodły różne schematy leczenia. Podejmując decyzję o wprowadzeniu nowego schematu leczenia u pacjentów, u których schemat leczenia przeciwretrowirusowego zawiódł, należy zwracać szczególną uwagę na rodzaje mutacji związanych ze stosowaniem różnych leków oraz na przebieg leczenia indywidualnego pacjenta. Wskazane może być przeprowadzenie badania oporności, jeżeli jest to możliwe.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Środki ostrożności

Emtrycytabina nie jest zalecana do stosowania w monoterapii w leczeniu zakażeń HIV. Konieczne jest jej stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (należy zapoznać się również z ChPL innych leków przeciwretrowirusowych stosowanych w terapii skojarzonej). Nie podawać z innymi lekami, które zawierają emtrycytabinę lub preparatami zawierającymi lamiwudynę. W trakcie terapii przeciwretrowirusowej należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia zakażeń oportunistycznych oraz innych powikłań zakażenia HIV. Narażenie na działanie emtrycytabiny może być znacząco zwiększone u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, dlatego też u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min należy albo dostosować odstępy pomiędzy dawkami (stosując kapsułki twarde) albo zmniejszyć dobową dawkę emtrycytabiny (stosując roztwór doustny). Bezpieczeństwo i skuteczność zmniejszonego dawkowania opiera się na danych farmakokinetycznych i modelowaniu dawki jednorazowej i nie były oceniane klinicznie - u pacjentów leczonych zmniejszonymi dawkami emtrycytabiny należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania emtrycytabiny z innymi lekami wydalanymi poprzez czynne wydzielanie kanalikowe (ryzyko zwiększenia w surowicy krwi stężenia emtrycytabiny lub równocześnie podawanego leku). Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów w przypadku wystąpienia objawowego nadmiaru mleczanów oraz kwasicy metabolicznej lub mleczanowej, postępującego powiększenia wątroby lub gwałtownie zwiększających się aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania analogów nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych leków i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C oraz leczeni interferonem alfa oraz rybawiryną mogą stanowić grupę szczególnego ryzyka. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem należy ściśle nadzorować. U pacjentów zakażonych HIV skojarzona terapia przeciwretrowirusowa jest związana ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofia). Zwiększone ryzyko lipodystrofii łączono z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek oraz z czynnikami mającymi związek z lekami, takimi jak przedłużone leczenie przeciwretrowirusowe oraz związane z tym zaburzenia metabolizmu. W skład badania lekarskiego powinna wchodzić ocena objawów przedmiotowych zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy zwracać uwagę na pomiary stężenia lipidów w surowicy oraz glukozy we krwi wykonywane na czczo. Należy zastosować odpowiednie leczenie zaburzeń przemiany lipidowej. U pacjentów z uprzednio występującymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby i dlatego należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby występuje u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B lub C leczonych skojarzoną terapią przeciwretrowirusową. W przypadku objawów zaostrzenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Emtrycytabina in vitro wykazuje aktywność przeciw HBV. Jednakże dostępne są jedynie ograniczone dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny (w postaci kapsułki twardej 200 mg raz na dobę) u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV. Stosowanie emtrycytabiny u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV indukuje takie same rodzaje mutacji we wzorze YMDD, jakie obserwowano podczas leczenia lamiwudyną. Mutacja YMDD jest przyczyną oporności zarówno na emtrycytabinę jak i lamiwudynę. U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV należy przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia emtrycytabiną ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych w celu wykrycia zaostrzenia zapalenia wątroby. Brak wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ponowne rozpoczęcie podawania emtrycytabiny zmienia przebieg występującego po leczeniu zaostrzenia zapalenia wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenia zapalenia wątroby po leczeniu mogą prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Ze względu na ryzyko wystąpienia martwicy kości (zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałej CART) w przypadku wystąpienia bólu w stawach, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się pacjent powinien zwrócić się do lekarza. Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku. Brak danych dotyczących skuteczności i dostępne są tylko bardzo ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny u niemowląt w wieku poniżej 4 miesięcy - nie zaleca się stosowania leku w tej grupie wiekowej. Roztwór doustny zawiera barwnik Sunset Yellow, który może powodować reakcje alergiczne, oraz parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu mogące powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Roztwór doustny zawiera 254 mg sodu na dawkę, należy wziąć to pod uwagę u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Ciąża i laktacja

Dane otrzymane z ograniczonej liczby zastosowań leku w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód/noworodka. Można rozważyć stosowanie emtrycytabiny w okresie ciąży, jeśli to konieczne. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lek nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zasadą jest zalecenie, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły niemowląt piersią.

Działania niepożądane

Bardzo często: ból głowy, biegunka, nudności, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej. Często: neutropenia, reakcja alergiczna, hipertriglicerydemia, hiperglikemia, bezsenność, niezwykłe sny, zawroty głowy, zwiększona aktywność amylazy, w tym zwiększona aktywność amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, bóle brzucha, dyspepsja, zwiększona aktywność AspAT i (lub) AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, świąd, wysypka, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja szczególnie dłoni i (lub) podeszew stóp), astenia, ból. Niezbyt często: niedokrwistość, obrzęk naczynioruchowy. Skojarzona terapia przeciwretrowirusowa jest związana z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia, nadmiar mleczanów. Ponadto skojarzona terapia przeciwretrowirusowa u pacjentów z HIV jest związana ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofią), obejmującą utratę podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i na twarzy, zwiększenie masy tkanki tłuszczowej wewnątrz jamy brzusznej i w narządach wewnętrznych, przerost piersi oraz odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicy karku (bawoli kark). U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałej CART. Podczas stosowania analogów nukleozydów zgłaszano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. Oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych pacjentów u dzieci i młodzieży częściej występowały następujące działania niepożądane: często -niedokrwistość (9,5%), a bardzo często - przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) (31,8%). U pacjentów jednocześnie zakażonych HBV i HIV, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. U pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV, po przerwaniu leczenia mogą wystąpić zaostrzenia zapalenia wątroby.

Interakcje

In vitro, emtrycytabina nie hamuje metabolizmu za pośrednictwem żadnej z następujących izoform ludzkiego CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Emtrycytabina nie hamuje enzymu odpowiedzialnego za glukuronidację. Biorąc pod uwagę wyniki tych doświadczeń in vitro oraz znane drogi eliminacji emtrycytabiny, zdolność interakcji emtrycytabiny z innymi lekami za pośrednictwem CYP450 jest mała. Znaczące klinicznie interakcje nie występują, gdy emtrycytabina jest podawana jednocześnie z indynawirem, zydowudyną, stawudyną, famcyklowirem lub fumaranem tenofowiru dizoproksylu. Emtrycytabina jest przede wszystkim wydalana poprzez filtrację kłębuszkową i czynną sekrecję kanalikową. Poza famcyklowirem i fumaranem tenofowiru dizoproksylu, nie oceniano wpływu jednoczesnego podawania emtrycytabiny z lekami wydalanymi przez nerki, lub innymi lekami wpływającymi na czynność nerek. Jednoczesne podawanie emtrycytabiny z innymi lekami wydalanymi poprzez czynną sekrecję kanalikową może prowadzić, ze względu na konkurowanie o tę samą drogę eliminacji, do zwiększenia stężenia w surowicy krwi albo emtrycytabiny, albo leku równocześnie podawanego. Jak dotąd nie ma jeszcze doświadczeń klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania emtrycytabiny i analogów cytydyny - nie zaleca się obecnie stosowania emtrycytabiny w skojarzeniu z lamiwudyną czy zalcytabiną.

Dawkowanie

Doustnie. Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dorośli: zalecana dawka to 1 kaps. (200 mg) raz na dobę lub 24 ml roztworu (240 mg) raz na dobę. Ze względu na różnicę w biodostępności emtrycytabiny w postaci kapsułki twardej i roztworu doustnego, po podaniu 240 mg emtrycytabiny w postaci roztworu doustnego (24 ml) stężenie w osoczu krwi będzie zbliżone do tego, jakie występuje po podaniu 1 kaps. twardej 200 mg. Jeżeli pacjent pominął dawkę leku i minęło mniej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek z posiłkiem lub bez posiłku i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę i minęło więcej niż 12 h, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 h od przyjęcia leku u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną dawkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 h nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Młodzież i dzieci w wieku 4 miesięcy i starsze. Kapsułki: zalecana dawka dla dzieci w wieku 4 miesięcy i starszych oraz młodzieży do 18 lat o mc. nie mniejszej niż 33 kg, będących w stanie połykać kapsułki twarde, to 1 kaps. 200 mg raz na dobę. Roztwór: zalecana dawka to 6 mg/kg mc., ale nie więcej niż 240 mg (24 ml) raz na dobę. Dzieci w wieku 4 miesięcy i starsze, o mc. nie mniejszej niż 33 kg, mogą przyjmować 1 kaps. na dobę lub nie więcej niż 24 ml roztworu raz na dobę. Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek. Pacjenci z niewydolnością nerek. U wszystkich pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min należy odpowiednio dostosować dawkę lub odstęp czasu pomiędzy podawaniem kolejnych dawek. U pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min: 1 kaps, co 24 h lub 24 ml roztworu co 24 h; u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min: 1 kaps. co 48 h lub 12 ml roztworu co 24 h; u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min: 1 kaps. co 72 h lub 8 ml roztworu co 24 h; u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (brak czynności nerek, konieczna systematyczna hemodializa, zakładając 3 h hemodializę 3 razy w tyg. rozpoczynającą się przynajmniej 12 h po przyjęciu ostatniej dawki emtrycytabiny): 1 kaps. co 96 h lub 6 ml roztworu co 24 h. Bezpieczeństwo i skuteczność odstępów czasu pomiędzy poszczególnymi dawkami zawartymi w tych wytycznych nie były oceniane klinicznie - należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek. Nie przeprowadzano badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (ESRD), poddawanych innym rodzajom dializy, takim jak dializa otrzewnowa w warunkach ambulatoryjnych, dlatego też nie można podawać zaleceń, dotyczących dawki. Nie ma konieczności modyfikacji dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby.
Lek można przyjmować niezależnie od posiłku. Do opakowania z roztworem dołączona jest miarka dozująca.

Uwagi

Należy poinformować pacjentów, iż nie dowiedziono, aby leki przeciwretrowirusowe, w tym emtrycytabina, zapobiegały przenoszeniu HIV na inne osoby poprzez kontakty seksualne lub zakażoną krew. Podczas terapii należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Należy również poinformować pacjentów, że emtrycytabina nie leczy zakażenia HIV. Podczas stosowania leku zgłaszano występowanie zawrotów głowy, co należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pharmindex