Reklama
Triumeq - skład
1 tabl. powl. zawiera 50 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny.
Reklama
Triumeq - działanie
Lek przeciwwirusowy (inhibitor replikacji wirusa HIV) - połączenie dolutegrawiru (inhibitor integrazy -INI)) z abakawirem i lamiwudyną (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy - NRTIs). Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV. Abakawir i lamiwudyna są nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i silnymi selektywnymi inhibitorami replikacji wirusa HIV-1 i HIV-2. Zarówno abakawir i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5`-trójfosforanów (TP). Trójfosforan lamiwudyny, trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru) stanowią substraty i są zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Głównym mechanizmem ich aktywności przeciwwirusowej jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji. Tabletka złożona jest biorównoważna podawanym oddzielnie - tabletce zawierającej sam dolutegrawir i tabletce zawierającej ustalone połączenie dawek abakawiru/lamiwudyny. Dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna wchłaniają się szybko i dobrze po podaniu doustnym (biodostępność - 83% dla abakawiru; 80-85% dla lamiwudyny; nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru). Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia dla dolutegrawir, abakawiru i lamiwudyny wynosi odpowiednio około 2-3 h, 1,5 h i 1 h. Dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza; abakawir wiąże się słabo lub umiarkowanie z białkami osocza (ok. 49%); lamiwudyna w małym stopniu wiąże się z białkami osocza (<36%). Dolutegrawir, abakawir i lamiwudyna przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. Dolutegrawir jest metabolizowany głównie poprzez glukuronidację przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A. 53% całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty. 32% całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej). T0,5 dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 h. Abakawir jest metabolizowany w wątrobie, z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, do kwasu 5`-karboksylowego i 5`-glukuronidu. Wydalany jest głównie z moczem - w postaci metabolitów i w ok. 2% w postaci niezmienionej. Średni T0,5 abakawiru we krwi wynosi około 1,5 h. Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem. T0,5 lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 5-7 h.
Reklama
Triumeq - wskazania
Leczenie zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u osób dorosłych i młodzieży w wieku >12 lat, o mc. ≥40 kg. Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem należy przeprowadzić badanie obecności alleli HLAB* 5701 u każdego pacjenta, niezależnie od pochodzenia rasowego; abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701.
Reklama
Triumeq - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną).
Reklama
Triumeq - ostrzeżenia
Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości, jak też mają kilka wspólnych cech, takich jak możliwość wystąpienia gorączki i (lub) wysypki z innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. Ryzyko reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednak reakcje te były zgłaszane z małą częstością także u pacjentów, którzy nie posiadają tych alleli. W związku z tym należy zawsze przestrzegać następujących zaleceń: status HLA-B*5701 musi być zawsze udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia; nie należy rozpoczynać leczenia preparatem u pacjentów, u których występuje HLAB*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir. Należy natychmiast przerwać leczenie preparatem, nawet u pacjentów, którzy nie posiadają alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie odstawienia leku po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia natychmiastowej, zagrażającej życiu reakcji. Należy monitorować stan kliniczny pacjenta, w tym oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny. Po przerwaniu leczenia z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować preparatu ani innych leków zawierających abakawir lub dolutegrawir. Reakcja nadwrażliwości na abakawir może wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia (zwykle w ciągu pierwszych 6 tyg., mediana - 11 dni). Istotne jest, że objawy takiej reakcji ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit. Te objawy reakcji nadwrażliwości nasilają się w trakcie leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru. Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem. Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności preparatu u pacjentów z istotnymi współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeśli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby. Jeśli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych leków. Zawarta w preparacie lamiwudyna wykazuje aktywność w WZW typu B. Abakawir i dolutegrawir nie wykazują takiej aktywności. Lamiwudyna w monoterapii zazwyczaj nie jest uważana za odpowiednie leczenie WZW typu B ze względu na wysokie ryzyko rozwoju oporności wirusa zapalenia wątroby typu B. Dlatego jeśli preparat stosuje się u pacjentów zakażonych jednocześnie WZW typu B, na ogół konieczne jest dodatkowe leczenie przeciwwirusowe. Należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia. Jeśli leczenie preparatem u pacjentów zakażonych jednocześnie WZW typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może spowodować nagłe zaostrzenie zapalenia wątroby. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i rozpoczęcia w razie konieczności leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej; jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej. U pacjentów ze współistniejącym WZW typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby. W badaniach obserwacyjnych zauważono związek pomiędzy zawałem serca i stosowaniem abakawiru. Badania te dotyczyły głównie pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W badaniach klinicznych zarejestrowano ograniczoną liczbę zawałów serca. Przepisując lek należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ze względu na ryzyko martwicy kości (zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu CART) należy zalecić pacjentom, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. U pacjentów leczonych preparatem mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV - pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. U pacjentów z CCr 30-49 ml/min, przyjmujących lek, może wystąpić 1,6-3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z CCr ≥50 ml/min. Pacjentów u których CCr utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu leku Triumeq - należy przerwać jego stosowanie i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. U pacjentów z opornością na inhibitory integrazy zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg 2 razy na dobę, dlatego nie zaleca się stosowania leku Triumeq u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy. Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg 2 razy na dobę podczas jednoczesnego stosowania z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem. Leku nie należy podawać jednocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi kationy wielowartościowe. Zaleca się, aby lek podawać 2 h przed przyjęciem lub 6 h po przyjęciu tych preparatów. Suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane w tym samym czasie co lek, jeśli jest on przyjmowany z posiłkiem. Jeśli lek jest przyjmowany na czczo, zaleca się, aby suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez przyjmować 2 h po przyjęciu lub 6 h przed przyjęciem leku. Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem. Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, CCr 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny z kladrybiną. Preparatu nie należy przyjmować z żadnymi innymi produktami leczniczymi zawierającymi dolutegrawir, abakawir, lamiwudynę lub emtrycytabinę, z wyjątkiem przypadków, gdy wskazane jest dostosowanie dawki dolutegrawiru z powodu interakcji między lekami.
Reklama
Triumeq - ciąża
Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (składnika leku Triumeq) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia preparatem. Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej. Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w I trymestrze u pacjentki stosującej Triumeq, należy omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia preparatem w porównaniu ze zmianą na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wad cewy nerwowej. Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej. Lek można stosować w II i III trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Ponad 1000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawiru w II i III trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód czy noworodka. W przypadku lamiwudyny duża liczba danych (ponad 5200 wyników dotyczących narażenia w I trymestrze) wskazuje na brak toksyczności powodującej wady rozwojowe. Umiarkowana liczba danych (ponad 1200 wyników dotyczących narażenia w I trymestrze) wskazuje na brak toksyczności abakawiru powodującej wady rozwojowe. Abakawir i lamiwudyna mogą hamować replikację DNA komórkowego, a abakawir wykazywał działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dolutegrawir przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach (dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki i niemowlęta są niewystarczające). Abakawir i lamiwudyna są wydzielane do mleka ludzkiego. Zaleca się, aby matki zakażone HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią swoich dzieci w celu uniknięcia przeniesienia HIV. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ani dolutegrawir, ani abakawir, ani lamiwudyna nie mają wpływu na płodność u samców lub samic.
Reklama
Triumeq - efekty uboczne
Bardzo często: bezsenność, ból głowy, nudności, biegunka, zmęczenie. Często: nadwrażliwość, anoreksja, niezwykłe sny, depresja, lęk, koszmary senne, zaburzenia snu, zawroty głowy, senność, letarg, kaszel, objawy dotyczące nosa, wymioty, wzdęcia, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, rozdęcie brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, niestrawność, wysypka, świąd, łysienie, bóle stawów, zaburzenia dotyczące mięśni (w tym ból mięśni), osłabienie, gorączka, złe samopoczucie, zwiększona aktywność CPK, zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT. Niezbyt często: neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, zespół reaktywacji immunologicznej, hipertrójglicerydemia, hiperglikemia, myśli samobójcze lub próby samobójcze (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), napady paniki, zapalenie wątroby. Rzadko: zapalenie trzustki, ostra niewydolność wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny (równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz), rabdomioliza, zwiększona aktywność amylazy. Bardzo rzadko: wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, kwasica mleczanowa, neuropatia obwodowa, parestezje, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica rozpływna naskórka. Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości, które obserwowano częściej po zastosowaniu abakawiru. Reakcje nadwrażliwości obserwowane po zastosowaniu każdej z tych substancji mają pewne wspólne cechy, takie jak gorączka i (lub) wysypka z innymi objawami wskazującymi na zaburzenia wielonarządowe. Czas wystąpienia reakcji związanych zarówno z abakawirem, jak i dolutegrawirem wynosił zazwyczaj 10-14 dni, choć reakcja na abakawir mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. Nadwrażliwość na dolutegrawir, objawy: wysypka, objawy ogólnoustrojowe, a czasem także zaburzenia narządowe, w tym ciężkie reakcje dotyczące wątroby. Nadwrażliwość na abakawir, objawy: wysypka (zwykle plamkowo-grudkowa lub pokrzywkowa), nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa, gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, anafilaksja, ból głowy, parestezje, limfopenia, podwyższone wartości testów czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, ból mięśni (rzadko rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych), ból stawów, zwiększona aktywność CPK, podwyższone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości mają gorączkę i (lub) wysypkę (zwykle plamkowo-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednakże reakcje mogą wystąpić mimo braku wysypki lub gorączki. Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu CART (częstość nieznana). U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C (początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie GGN) był zbliżony do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż nieprawidłowości w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących działań leku u dzieci i młodzieży. Poszczególne substancje czynne oceniano u młodzieży (12-17 lat). Na podstawie ograniczonych danych dotyczących stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu młodzieży (12-17 lat) nie stwierdzono żadnych dodatkowych rodzajów działań niepożądanych oprócz tych, które zaobserwowano u dorosłych. Poszczególne leki zawierające abakawir i lamiwudynę oceniano oddzielnie, a także jako podwójny nukleozydowy zestaw podstawowy w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej do leczenia dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV, zarówno otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, jak i tych, którzy nie otrzymywali takiego leczenia (dostępne dane dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny u niemowląt poniżej 3. mż. są ograniczone). Nie odnotowano żadnych dodatkowych rodzajów działań niepożądanych poza opisanymi w populacji dorosłych.
Triumeq - interakcje
Dolutegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem UGT1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie preparatu i innych leków hamujących UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i (lub) P-gp może zatem zwiększać stężenie dolutegrawiru w osoczu. Leki, które indukują te enzymy lub białka transportujące, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru. Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego. Abakawir jest metabolizowany przez UGT (UGT2B7) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne stosowanie induktorów (np. ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina) lub inhibitorów (np. kwas walproinowy) enzymów UGT lub związków eliminowanych przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Lamiwudyna jest usuwana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny w nerkach do moczu odbywa się przy udziale białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2 oraz nośników usuwania wielu leków i toksyn (MATE1 i MATE2-K). Wykazano, że trimetoprym (inhibitor tych nośników leków) zwiększa stężenie lamiwudyny w osoczu; zwiększenie stężenia nie było jednak klinicznie istotne. Dolutegrawir jest inhibitorem OCT2 i MATE, jednak w analizie różnych badań wykazano, że stężenia lamiwudyny były podobne niezależnie od jednoczesnego przyjmowania lub nieprzyjmowania dolutegrawiru, co wskazuje na to, że dolutegrawir nie ma wpływu na narażenie na lamiwudynę w warunkach in vivo. Lamiwudyna jest również substratem transportera wychwytu wątrobowego OCT1. Ponieważ eliminacja wątrobowa odgrywa niewielką rolę w klirensie lamiwudyny, jest mało prawdopodobne, aby interakcje będące wynikiem hamowania OCT1 były klinicznie istotne. Mimo że abakawir i lamiwydyna są w warunkach in vitro substratami BCRP i P-gp, to biorąc pod uwagę dużą całkowitą biodostępność abakawiru i lamiwudyny, jest mało prawdopodobne, aby inhibitory tych transporterów pompy lekowej wykazywały klinicznie istotny wpływ na stężenia abakawiru i lamiwudyny. W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, będący czułym substratem CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę leków, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka transportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp. W warunkach in vitro dolutegrawir hamował nerkowe białka transportujące OCT2 i MATE1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie CCr o 10-14%. W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu leków, których wydalanie jest zależne od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny zwanej także dalfamprydyną, metforminy). W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego anionów organicznych OAT1 i OAT3. Ze względu na brak w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu leków, których wydalanie jest zależne od OAT3. W warunkach in vitro abakawir wykazuje możliwość hamowania CYP1A1 i ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP3A4. Abakawir był inhibitorem MATE1; skutki kliniczne są nieznane. W warunkach in vitro lamiwudyna była inhibitorem OCT1 i OCT2; skutki kliniczne są nieznane. Leki przeciwretrowirusowe. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Etrawiryna (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy) i dolutegrawir - etrawiryna bez wzmacnianych inhibitorów proteazy zmniejsza stężenie dolutegrawiru w osoczu; zalecana dawka dolutegrawiru u pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmacnianych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg 2 razy na dobę; ponieważ Triumeq jest lekiem złożonym o ustalonych dawkach, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać ok. 12 h po przyjęciu leku Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z etrawiryną bez wzmacnianych inhibitorów proteazy (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny preparat zawierający dolutegrawir). Lopinawir + rytonawir + etrawiryna i dolutegrawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Darunawir + rytonawir + etrawiryna i dolutegrawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Efawirenz i dolutegrawir - zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg 2 razy na dobę podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem; ponieważ Triumeq jest lekiem złożonym o ustalonych dawkach, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać ok. 12 h po przyjęciu leku Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny preparat zawierający dolutegrawir). Newirapina i dolutegrawir - jednoczesne stosowanie z newirapiną może zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu z powodu indukcji enzymów i nie badano takiego skojarzenia leków; wpływ newirapiny na ekspozycję na dolutegrawir jest prawdopodobnie podobny lub mniejszy niż w przypadku efawirenzu; zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg 2 razy na dobę podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną, ponieważ Triumeq jest produktem złożonym o ustalonych dawkach, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać ok. 12 h po przyjęciu leku Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny produkt zawierający dolutegrawir). Rilpiwiryna - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI). Tenofowir - nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego podawania preparatu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Emtrycytabina, didanozyna, stawudyna, zydowudyna - nie zaleca się stosowania preparatu w skojarzeniu z lekami zawierającymi emtrycytabinę, ponieważ zarówno lamiwudyna, jak i emtrycytabina są analogami cytydyny (w szczególności istnieje ryzyko interakcji wewnątrzkomórkowych). Inhibitory proteazy. Atazanawir i dolutegrawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Atazanawir + rytonawir i dolutegrawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Typranawir + rytonawir i dolutegrawir - zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z typranawirem i rytonawirem; ponieważ Triumeq jest lekiem złożonym o ustalonych dawkach, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać ok. 12 po przyjęciu leku Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z typranawirem/rytonawirem (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny preparat zawierający dolutegrawir). Fosamprenawir + rytonawir i dolutegrawir - fosamprenawir i rytonawir zmniejszają stężenia dolutegrawiru, ale na podstawie ograniczonych danych nie stwierdzono jego zmniejszonej skuteczności w badaniach fazy III; nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nelfinawir i dolutegrawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Lopinawir + rytonawir i dolutegrawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Lopinawir + rytonawir i abakawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Darunawir + rytonawir i dolutegrawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Inne leki przeciwwirusowe. Daklataswir i dolutegrawir - daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie; dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu; nie jest konieczne dostosowanie dawki. Leki przeciwzakaźne. Trimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) i abakawir lub trimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) i lamiwudyna (160 mg + 800 mg raz/dobę przez 5 dni i 300 mg w pojedynczej dawce) - nie jest konieczne dostosowanie dawki leku Triumeq, chyba że u pacjenta występują zaburzenia czynności nerek. Leki przeciwprątkowe. Ryfampicyna i dolutegrawir - dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną; ponieważ Triumeq jest lekiem złożonym o ustalonych dawkach, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać ok. 12 h po przyjęciu leku Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z ryfampicyną (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny preparat zawierający dolutegrawir). Ryfabutyna - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Leki przeciwdrgawkowe. Karbamazepina i dolutegrawir - zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z karbamazepiną; ponieważ Triumeq jest lekiem złożonym o ustalonych dawkach, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać ok. 12 h po przyjęciu leku Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny preparat zawierający dolutegrawir). Fenobarbital i dolutegrawir; fenytoina i dolutegrawir; okskarbazepina i dolutegrawir - zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu; ponieważ Triumeq jest lekiem złożonym o ustalonych dawkach, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać ok. 12 h po przyjęciu leku Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny preparat zawierający dolutegrawir). Leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora histaminowego H2). Ranitydyna; cymetydyna - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Leki cytotoksyczne. Kladrybina i lamiwudyna - nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku z kladrybiną. Opioidy. Metadon i abakawir (40-90 mg raz na dobę przez 14 dni i 600 mg w dawce pojedynczej, a następnie 600 mg 2 razy na dobę przez 14 dni) - u większości pacjentów prawdopodobnie nie ma konieczności dostosowania dawki metadonu; w rzadkich przypadkach może być konieczne ponowne ustalenie dawki metadonu. Retinoidy np. izotretynoina - dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących modyfikacji dawki. Różne. Etanol i dolutegrawir; etanol i lamiwudyna; etanol i abakawir (0,7 g/kg mc. w pojedynczej dawce i 600 mg w pojedynczej dawce) - nie jest konieczna modyfikacja dawki. Roztwór sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/lamiwudyna - jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania preparatu z lekami zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol); należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego. Leki blokujące kanały potasowe. Jednoczesne stosowanie famprydyny (zwanej także dalfamprydyną) z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześnie z lekiem Triumeq jest przeciwwskazane. Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy. Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez lub glin i dolutegrawir - leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające magnez lub glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania leku (co najmniej 2 h później lub 6 h wcześniej). Suplementy wapnia i dolutegrawir; suplementy żelaza i dolutegrawir; preparaty wielowitaminowe (zawierające wapń, żelazo lub magnez) i dolutegrawir - suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane w tym samym czasie co Triumeq, jeśli jest on przyjmowany z posiłkiem; jeśli Triumeq jest przyjmowany na czczo, takie suplementy należy przyjmować co najmniej 2 h po przyjęciu lub 6 h przed przyjęciem leku Triumeq; podczas przyjmowania dolutegrawiru i tych suplementów na czczo, obserwowano zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir; w stanie po posiłku zmiany w ekspozycji po jednoczesnym podaniu z suplementami wapnia lub żelaza były modyfikowane przez wpływ pokarmu, skutkiem czego obserwowana ekspozycja była podobna do uzyskiwanej po podaniu dolutegrawiru na czczo. Kortykosteroidy. Prednizon - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Leki przeciwcukrzycowe. Metformina i dolutegrawir - w celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z dolutegrawirem; u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy. Produkty ziołowe. Preparaty dziurawca zwyczajnego i dolutegrawir - ponieważ zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg 2 razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego; ponieważ Triumeq jest lekiem złożonym o ustalonych dawkach, dodatkową tabletkę 50 mg dolutegrawiru należy podać ok. 12 h po przyjęciu leku Triumeq, podczas jednoczesnego stosowania z preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (w celu dostosowania dawki dostępny jest oddzielny preparat zawierający dolutegrawir). Doustne środki antykoncepcyjne. Etynyloestradiol i norgestromin i dolutegrawir - dolutegrawir nie ma farmakodynamicznego wpływu na hormon luteinizujący (LH), folikulotropinę (FSH) i progesteron; nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich jednoczesnego podawania z preparatem. Leki przeciwnadciśnieniowe. Riocyguat i abakawir - jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu (0,5 mg) pacjentom zakażonych HIV przyjmujących Triumeq, powodowało ok. 3-krotne zwiększenie AUC riocyguatu, w porównaniu do wartości AUC riocyguatu u osób zdrowych; może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu (należy zapoznać się z ChPL riocyguatu).
Triumeq - dawkowanie
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV. Dorośli i młodzież o mc. ≥40 kg: 1 tabl. na dobę. Nie należy stosować leku u osób dorosłych i młodzieży o mc. poniżej 40 kg, ponieważ tabletka zawiera ustalone dawki, która nie mogą być zmniejszone. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne leki zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę. Oddzielny preparat zawierający dolutegrawir ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami (np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca, etrawiryną (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem). Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć możliwie jak najszybciej, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 h. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 h wówczas nie przyjmować pominiętej dawki i powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Szczególne grupy pacjentów. Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone; nie ma danych wskazujących na to, aby u tych pacjentów konieczne było dostosowanie dawki. Ze względu na związane z wiekiem zaburzenia, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie leku ze szczególną ostrożnością. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z CCr <30 ml/min. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z CCr <50 ml/min. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że uzna się to za konieczne. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podania. Lek można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków.
Triumeq - uwagi
Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych leku.
