Znajdź lek

Sandimmun

Działanie

Cyklosporyna jest cyklicznym polipeptydem złożonym z 11 aminokwasów, o silnym działaniu immunosupresyjnym. Hamuje rozwój odczynów odporności komórkowej, opóźnionej nadwrażliwości skórnej, doświadczalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia, zapalenia stawów wywołanego przez adiuwant Freunda, reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), a także wytwarzanie przeciwciał zależnych od limfocytów T. Z danych doświadczalnych wynika, że skuteczność cyklosporyny jest związana ze swoistym i odwracalnym działaniem na limfocyty w stanie spoczynku w fazie G0 lub G1 cyklu komórkowego, preferencjami wobec limfocytów T, z których głównym celem jej działania są limfocyty Th. W ten sposób, cyklosporyna hamuje wytwarzanie i uwalnianie limfokin, w tym interleukiny 2 (czynnika wzrostu limfocytów T, TCGF). Nie tłumi czynności krwiotwórczej i nie wpływa na czynność fagocytów. Cyklosporyna zostaje rozmieszczona w tkankach głównie poza krwią. We krwi, dystrybucja cyklosporyny zależy od jej stężenia, przy czym 33-47% znajduje się w osoczu, 4-9% w limfocytach, 5-12% w granulocytach i 41-58% w krwinkach czerwonych. Przy dużych stężeniach wychwyt przez leukocyty i erytrocytów ulega wysyceniu. W osoczu około 90% cyklosporyny jest związane z białkami. Cyklosporyna jest w znacznym stopniu metabolizowana do ponad 15 metabolitów. Głównym miejscem przemian jest układ monooksygenazy zależnej od cytochromu P-450 w wątrobie, a głównymi drogami metabolicznymi są mono- i dwuhydroksylacja oraz N-demetylacja. Eliminacja następuje głównie z żółcią. T0,5 w fazie eliminacji wynosi 6,3 h u zdrowych ochotników; 20,4 h - u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Wskazania

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po alogenicznej transplantacji nerek, wątroby, serca, serca i płuc, płuc lub trzustki. Leczenie odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne. Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu po transplantacji szpiku. Zapobieganie lub leczenie choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na cyklosporynę lub którykolwiek składnik preparatu np. polioksyetylowany olej rycynowy.

Środki ostrożności

W trakcie leczenia cyklosporyną należy kontrolować czynność nerek (ze szczególną uwagą u pacjentów w podeszłym wieku), wątroby, stężenie magnezu i potasu we krwi (w przypadku wystąpienia hipomagnezemii zalecana jest suplementacja magnezu), ciśnienie tętnicze (jeśli u pacjenta rozwinie się nadciśnienie, zastosować leczenie hipotensyjne). Nieprawidłowe wartości parametrów określających czynność nerek i wątroby mogą wymagać zmniejszenia dawki cyklosporyny. Przed rozpoczęciem leczenia oraz po zakończeniu pierwszego mies. stosowania cyklosporyny wskazane jest oznaczenie stężenia lipidów (jeśli nastąpi zwiększenie stężenia lipidów we krwi, należy ograniczyć zawartość tłuszczów w diecie i (lub) zmniejszyć dawkę cyklosporyny). Ze względów bezpieczeństwa bardzo ważne są rutynowe kontrole stężenia cyklosporyny we krwi. Podobnie jak w przypadkach innego długotrwałego leczenia immunosupresyjnego, należy pamiętać o zwiększonym ryzyku rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry - zaleca się ostrożność w czasie stosowania wielolekowych schematów leczenia immunosupresyjnego (łącznie z cyklosporyną), które mogą prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów tkanek miękkich. Wszyscy pacjenci przyjmujący cyklosporynę powinni unikać ekspozycji na światło słoneczne, promieniowanie UVB lub fotochemioterapię (PUVA). U pacjentów stosujących preparaty immunosupresyjne, w tym cyklosporynę, istnieje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), m in. wirusem BK (nefropatia) oraz JC (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia - PML); należy wziąć to pod uwagę w przypadku wystąpienia pogarszającej się czynności nerek lub objawów neurologicznych w trakcie terapii; należy stosować skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze. U biorców przeszczepów nerkowych zmiany strukturalne w nerkach (np. zwłóknienie śródmiąższowe) należy odróżniać od zmian wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z ryzykiem wystąpienia hiperkaliemii, szczególnie ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek, u pacjentów z dużym stężeniem kwasu moczowego we krwi oraz u osób w podeszłym wieku. Wymagana jest szczególna ostrożność podczas stosowania preparatu u pacjentów, którzy uprzednio otrzymywali we wstrzyknięciu lub infuzji dożylnej preparaty zawierające polioksyetylowany olej rycynowy oraz u pacjentów ze skłonnością do reakcji alergicznych. Zachować ostrożność stosując cyklosporynę z lekami, z którymi daje interakcje.

Ciąża i laktacja

Doświadczenie ze stosowaniem cyklosporyny u kobiet w ciąży jest ograniczone (istnieje ryzyko przedwczesnego porodu) - leku nie należy stosować w ciąży, chyba że możliwe korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Lek przenika do mleka kobiecego - nie stosować w okresie karmienia piersią.

Działania niepożądane

Liczne działania niepożądane związane ze stosowaniem cyklosporyny są zależne od dawki i reagują na jej zmniejszenie. Bardzo często: hiperlipidemia, hipercholesterolemia, drżenie, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek. Często: hiperurykemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia, parestezje, jadłowstręt, nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka, przerost dziąseł, zaburzenia czynności wątroby, nadmierne owłosienie, kurcze mięśni, ból mięśni, zmęczenie. Niezbyt często: niedokrwistość, trombocytopenia, objawy encefalopatii (drgawki, splątanie, dezorientacja, zmniejszona reaktywność, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia widzenia, ślepota korowa, śpiączka, niedowład, ataksja móżdżkowa), wysypka alergiczna, obrzęki, zwiększenie masy ciała. Rzadko: hiperglikemia, polineuropatia obwodowa, zapalenie trzustki, osłabienie mięśni, miopatia, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia. Bardzo rzadko: mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna, zespół hemolityczno-mocznicowy, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, z możliwym upośledzeniem widzenia w następstwie łagodnego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, niespowodowanego obecnością guza. Po podaniu dożylnym obserwowano reakcje rzekomoanafilaktyczne. Istnieje ryzyko zakażeń (wirusowych, bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych); mogą wystąpić zarówno zakażenia miejscowe, jak i uogólnione; zgłaszano zakażenia m in. wirusem BK (nefropatia) oraz JC (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia- PML); zgłaszano zakażenia ciężkie i (lub) ze skutkiem śmiertelnym. Istnieje ryzyko wystąpienia chłoniaków lub choroby limfoproliferacyjnej i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry; częstość występowania nowotworów złośliwych zwiększa się wraz z intensywnością i czasem trwania leczenia; niektóre nowotwory złośliwe mogą być śmiertelne. U pacjentów po zabiegach transplantacji, w wyniku zastosowania większej dawki początkowej i długotrwałego leczenia podtrzymującego, działania niepożądane są częstsze i zwykle cięższe niż u pacjentów leczonych cyklosporyną z powodu innych wskazań.

Interakcje

Barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna podawana dożylnie, ryfampicyna, oktreotyd, probukol, orlistat, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina, bozentan zmniejszają stężenie cyklosporyny. Antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, azytromycyna, klarytromycyna), ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol, diltiazem, nikardypina, werapamil, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, danazol, metyloprednizolon (duże dawki), allopurynol, amiodaron, kwas cholowy i jego pochodne, leki z grupy inhibitorów proteazy, imatynib, kolchicyna, nefazodyna zwiększają stężenie cyklosporyny. Podczas terapii skojarzonej z ww. lekami u pacjentów po przeszczepach, zwłaszcza w okresie okresu wprowadzania lub zaprzestawania podawania dodatkowego leku, należy monitorować stężenie cyklosporyny we krwi; należy także dokładnie kontrolować czynność nerek oraz monitorować działania niepożądane cyklosporyny; w razie konieczności dawkę cyklosporyny należy dostosować. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami mającymi działanie nefrotoksyczne, takimi jak: aminoglikozydy (w tym gentamycyna i tobramycyna), amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wankomycyna, trimetoprym (+sulfametoksazol), niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym diklofenak, naproksen, sulindak), melfalan, antagoniści receptora histaminowego H2 (cymetydyna, ranitydyna), metotreksat - kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny we krwi) i jeśli dojdzie do istotnego zaburzenia czynności nerek, dawkę leku podawanego jednocześnie z cyklosporyną należy zmniejszyć lub rozważyć zastosowanie innego leczenia. Nie stosować z takrolimusem z powodu nasilenia nefrotoksyczności. U biorców przeszczepów, po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i pochodnych kwasu fibrynowego (np. bezafibratu, fenofibratu) notowano znaczne, choć odwracalne zaburzenia czynności nerek - należy ściśle monitorować czynność nerek u tych chorych i w przypadku wystąpienia istotnych zaburzeń czynności nerek, należy przerwać jednoczesne podawanie pochodnych kwasu fibrynowego. Jednoczesne podawanie nifedypiny i cyklosporyny może powodować nasilenie przerostu dziąseł w porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny; należy unikać jednoczesnego podawania nifedypiny u pacjentów, u których występuje przerost dziąseł. Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i lerkanidypiny wartość AUC lerkanidypiny zwiększyła się 3-krotnie, a wartość AUC cyklosporyny zwiększyła się 21% - zachować ostrożność podczas terapii skojarzonej. Stosowanie z diklofenakiem powoduje istotne zwiększenie biodostępności diklofenaku (spowodowane zmniejszeniem efektu pierwszego przejścia), co może prowadzić do odwracalnego zaburzenia czynności nerek - dawkę diklofenaku należy zmniejszyć; jeśli wraz z cyklosporyną podaje się niesteroidowe leki przeciwzapalne o słabo wyrażonym efekcie pierwszego przejścia (np. kwas acetylosalicylowy) nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności. Cyklosporyna może zmniejszać klirens digoksyny (ryzyko zatrucia digoksyną), kolchicyny (ryzyko miopatii i neuropatii), prednizolonu, etopoksydu, inhibitorów reduktazy HMG-CoA (ryzyko uszkodzenia mięśni) - pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych tych leków i w razie konieczności zmniejszyć ich dawkę lub zaprzestać ich stosowania. Terapię statynami należy czasowo zawiesić lub całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi przedmiotowe lub podmiotowe objawy miopatii oraz u chorych z czynnikami ryzyka ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym niewydolności nerek w wyniku rozpadu mięśni prążkowanych. Ewerolimus i syrolimus wywierają nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny powoduje istotny wzrost stężenia ewerolimusa i syrolimusa we krwi. Zachować ostrożność stosując cyklosporynę jednocześnie z lekami zwiększającymi stężenie potasu we krwi (m.in. leki moczopędne oszczędzające potas, preparaty potasu, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II) a także u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu. Cyklosporyna może zwiększać stężenie repaglinidu we krwi, zwiększając ryzyko hipoglikemii. Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być zmniejszona; nie należy podawać chorym żywych szczepionek atenuowanych. Nie należy pić soku grapefruitowego w trakcie leczenia cyklosporyną, gdyż może on zwiększać stężenie cyklosporyny we krwi poprzez wpływ na układ cytochromu P-450.

Dawkowanie

Dożylnie. Ze względu na ryzyko anafilaksji, stosowanie tej postaci leku jest wskazane u pacjentów po przeszczepieniu narządu, którzy nie są w stanie przyjmować cyklosporyny w postaci doustnej lub, u których wchłanianie postaci doustnych może być osłabione w czasie epizodów zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Zalecana jak najszybsza zamiana leku na podawany doustnie. Postać dożylna cyklosporyny jest wskazana również w początkowym leczeniu pacjentów po transplantacji szpiku kostnego. Dawki powinny być dobierane indywidualnie, zgodnie z kliniczną odpowiedzią i tolerancją. U pacjentów przygotowywanych do transplantacji należy monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, w celu uniknięcia działań niepożądanych (jeśli stężenie we krwi jest zbyt duże) lub odrzucenia przeszczepu (jeśli stężenie we krwi jest zbyt małe). Do monitorowania stężenia cyklosporyny we krwi najlepiej stosować techniki radioimmunologiczne z użyciem jednego z dostępnych swoistych przeciwciał momoklonalnych (określających stężenie leku w postaci niezmienionej); można stosować także metodę HPLC. Jeżeli do pomiarów używa się osocza lub surowicy, to należy postępować według standardowych procedur (czas i temperatura). Uzyskane wartości stężeń cyklosporyny są jedynie wskazówką odnośnie dawkowania leku i powinny być oceniane łącznie z objawami klinicznymi oraz pozostałymi parametrami laboratoryjnymi. Przeszczepianie narządów miąższowych. Leczenie należy rozpocząć preparatem Sandimmun Neoral (postać doustna) w ciągu 12 h przed transplantacją, dawką 10-15 mg/kg mc./dobę podaną w 2 dawkach podzielonych. Dawka ta powinna być stosowana przez 1-2 tyg. po operacji jako dawka dobowa. Następnie powinna być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi, aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 2-6 mg/kg mc./dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli lek Sandimmun Neoral jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema lekami), to mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3-6 mg/kg mc./dobę w początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych). Jeżeli stosowana jest cyklosporyna w postaci dożylnej, należy stosować 1/3 odpowiedniej dawki doustnej, następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące. Przeszczepianie szpiku. Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się infuzję dożylną w dawce 3-5 mg/kg mc./dobę. Tę dawkę leku podaje się w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tyg. po transplantacji. Następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące preparatem Sandimmun Neoral w dawce około 12,5 mg/kg mc./dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 mies. (najlepiej przez 6 mies.). Następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia leku w rok po transplantacji. Jeżeli Sandimmun Neoral jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę 12,5-15 mg/kg mc./dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację. Większe dawki preparatu Sandimmun Neoral lub dożylne podanie leku może być kontynuowane w przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogą zmniejszyć wchłanianie leku po podaniu doustnym. U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki doustnie podawanej cyklosporyny. Stosowanie u dzieci. U dzieci można stosować takie same dawki i schemat dawkowania jak u pacjentów dorosłych, jednakże w kilku badaniach dzieci wymagały zastosowania większych dawek na kg masy ciała niż dorośli i dawki te były tolerowane.
Koncentrat należy rozcieńczyć w stosunku od 1:20 do 1:100 izotonicznym roztworem NaCl lub 5% roztworem glukozy i podać w powolnej infuzji dożylnej w ciągu 2-6 h. Rozcieńczony rozwór do infuzji musi być użyty w ciągu 24 h. Pacjenci powinni pozostawać pod stałą obserwacją przez co najmniej 30 min od rozpoczęcia infuzji. W razie wystąpienia objawów anafilaksji, infuzję należy przerwać. Przy łóżku pacjenta powinien być dostępny roztwór adrenaliny 1:1000 oraz źródło tlenu.

Uwagi

Pharmindex