Znajdź lek

Idarubicin Teva

Działanie

Idarubicyna jest antracykliną wbudowującą się w cząsteczkę DNA, wchodzącą w interakcję z enzymem topoizomerazą II, co powoduje hamowanie syntezy kwasów nukleinowych. Idarubicyna wykazuje działanie przeciwnowotworowe w mysiej białaczce i chłoniakach, zarówno podawana dożylnie jak i doustnie. Badania in vitro na ludzkich i mysich komórkach opornych na antracykliny wykazują mniejszy stopień oporności krzyżowej na idarubicynę. Zmiana w pozycji 4. cząsteczki antracykliny nadaje związkowi wysoki poziom lipofilności, a w konsekwencji prowadzi do zwiększenia stopnia jego penetracji do komórki w porównaniu do doksorubicyny i daunorubicyny. Stwierdzono, że idarubicyna działa silniej niż daunorubicyna i jest skuteczniejsza od niej w leczeniu mysiej białaczki i chłoniaków zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. W badaniach in vitro na ludzkich i mysich komórkach opornych na antracykliny wykazano zmniejszoną częstość występowania oporności krzyżowej na idarubicynę w porównaniu do doksorubicyny i daunorubicyny. Badania kardiotoksyczności na zwierzętach sugerują, że idarubicyna cechuje się szerszym indeksem terapeutycznym niż daunorubicyna i doksorubicyna. Jej główny metabolit, idarubicynol, wywierał działanie przeciwnowotworowe w badaniach na modelach doświadczalnych, zarówno in vitro, jak i in vivo. Idarubicynol okazał się mniej kardiotoksyczny niż idarubicyna w doświadczeniach na szczurach, którym podawano go w takich samych dawkach co związek macierzysty. Po podaniu dożylnym idarubicyna jest eliminowana z krążenia ogólnego z szybkością odpowiadającą T0,5 w osoczu wynoszącemu 11 do 25 h i jest intensywnie metabolizowana przez cytochromy CYP2C9 i CYP2D6 do czynnego metabolitu, idarubicynolu, który jest wolniej wydalany z organizmu, T0,5 w osoczu wynosi 41 do 69 h. Lek jest wydalany głównie z żółcią i w moczu, przede wszystkim w postaci idarubicynolu. Badania stężenia leku w komórkach (jądrzastych komórkach krwi i komórkach szpiku kostnego) u pacjentów z białaczką wykazały, że idarubicyna osiąga maksymalne stężenie komórkowe w ciągu kilku min po wstrzyknięciu. Stężenie idarubicyny i idarubicynolu w jądrzastych komórkach krwi i w komórkach szpiku kostnego jest >100 razy większe niż stężenie w osoczu. Szybkość eliminacji idarubicyny z osocza i z komórek jest prawie identyczna, przy czym T0,5 wynosi ok. 15 h. T0,5 idarubicynolu w komórkach wynosi ok. 72 h. W badaniach in vitro wykazano, że stopień wiązania tego leku z białkami osocza wynosi co najmniej 95%.

Wskazania

Leczenie ostrej białaczki szpikowej - AML (określanej wcześniej jako ostra białaczka nielimfoblastyczna - ANLL) u osób dorosłych, w celu uzyskania remisji u nieleczonych wcześniej pacjentów lub u pacjentów z nawrotem lub oporną postacią białaczki. Leczenie nawrotów ostrej białaczki limfoblastycznej - ALL, jako lek drugiego rzutu u pacjentów dorosłych i dzieci. Idarubicyna może być stosowana w schematach chemioterapii skojarzonej z innymi lekami cytotokstycznymi.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na chlorowodorek idarubicyny lub jakąkolwiek inną subtancję pomocniczą, inne antracykliny lub antracenodiony. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Utrzymujące się zahamowanie czynności szpiku. Niekontrolowane infekcje. Ciężka niewydolność serca. Ciężka kardiomiopatia. Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego. Ciężka arytmia. Wcześniejsze leczenie maksymalnymi skumulowanymi dawkami idarubicyny i (lub) innych antracyklin lub antracenedionów. Okres karmienia piersią. Skojarzenie ze szczepionką przeciwko żółtej febrze.

Środki ostrożności

Leczenie idarubicyną można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów toksyczności wcześniej stosowanych leków cytotoksycznych (takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość oraz uogólnione zakażenie). Idarubicyna wykazuje silne działanie hamujące czynność szpiku kostnego. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali terapeutyczną dawkę leku, dochodzi do ciężkiej mielosupresji. Przed każdym cyklem leczenia idarubicyną oraz w czasie jego trwania należy oceniać parametry hematologiczne, w tym liczbę białych krwinek wraz z rozmazem. Głównym objawem toksyczności hematologicznej idarubicyny oraz najczęstszym ostrym powikłaniem zmuszającym do zmniejszenia dawki leku jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i (lub) granulocytopenia. U pacjentów leczonych antybiotykami z grupy antracyklin, w tym idarubicyną, zgłaszano przypadki wystąpienia białaczki wtórnej, z fazą przedbiałaczkową lub bez niej. Leczenie antracyklinami niesie ze sobą ryzyko kardiotoksyczności, która może objawiać się powikłaniami wczesnymi - ostrymi (obejmują: tachykardię zatokową i/lub nieprawidłowości w zapisie EKG, takie jak niespecyficzne zmiany odcinka S-T, tachyarytmia, w tym przedwczesne skurcze komorowe i tachykardia komorowa, bradykardia oraz blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa) lub powikłaniami późnymi - opóźnionymi - rozwijają się w późniejszym okresie leczenia lub w ciągu 2 do 3 miesięcy po jego zakończeniu (obejmują: obniżoną frakcję wyrzutową lewej komory i/lub objawy podmiotowe i przedmiotowe zastoinowej niewydolności serca, tj. duszność, obrzęk płuc, obrzęki ortostatyczne, powiększenie serca i wątroby, oliguria, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy serca, obserwowano też podostre objawy w postaci zapalenia osierdzia i/lub mięśnia sercowego). Najcięższą postacią kardiomiopatii wywołanej stosowaniem antracyklin jest zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca, będąca efektem toksyczności zależnej od wielkości dawki skumulowanej. Przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną należy ocenić czynność serca, a następnie monitorować ją w trakcie terapii. Ponadto można zmniejszyć ryzyko ciężkiego uszkodzenia serca poprzez regularne określanie frakcji wyrzutowej lewej komory w czasie leczenia oraz natychmiastowe przerwanie podawania idarubicyny w momencie stwierdzenia pierwszych objawów zaburzenia czynności serca. Odpowiednimi metodami ilościowej oceny czynności serca są wentrykulografia izotopowa oraz echokardiografia (ECHO). Zaleca się, by początkowej oceny funkcji serca dokonywać przy użyciu EKG oraz wentrykulografii lub echokardiografii, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory (badania MUGA lub ECHO), zwłaszcza gdy skumulowana dawka antracyklin przyjęta przez pacjenta jest zwiększona. Przez cały czas obserwacji pacjenta, oceny należy dokonywać tą samą metodą. Czynnikami ryzyka kardiotoksyczności są: aktywna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa, wcześniejsze lub jednoczesne napromienianie śródpiersia lub okolicy osierdzia, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami oraz jednoczesne stosowanie leków, które mogą zaburzać kurczliwość mięśnia sercowego lub leków kardiotoksycznych (np. trastuzumabu). Nie należy podawać antracyklin, w tym idarubicyny w skojarzeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, chyba że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana. U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi z długim okresem półtrwania (np. trastuzumab), może również występować zwiększone ryzyko kardiotoksyczności. Należy unikać leczenia opartego na antracyklinach do 24 tygodni po przerwaniu leczenia trastuzumabem, o ile jest to możliwe. Jeśli zastosuje się antracykliny przed upływem tego czasu, zalecane jest uważne monitorowanie czynności serca. Monitorowanie czynności serca musi być szczególnie dokładne u pacjentów, u których osiągnięto wysokie skumulowane dawki leku oraz u pacjentów obarczonych czynnikami ryzyka. Jednak idarubicyna może działać kardiotoksycznie po mniejszych dawkach skumulowanych, niezależnie od występowania kardiologicznych czynników ryzyka. U niemowląt oraz dzieci podatność na kardiotoksyczność antracyklin wydaje się być większa, dlatego też konieczne jest prowadzenie długoterminowych, okresowych badań czynności serca u tych pacjentów. Toksyczność idarubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów prawdopodobnie sumuje się. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii należy oceniać czynność wątroby i/lub nerek (stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy). Idarubicyna może powodować działania niepożądane związane z układem pokarmowym (wymioty, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, rzadziej przełyku, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, perforacja lub krwawienia z przewodu pokarmowego) - u pacjentów z czynną chorobą przewodu pokarmowego ze zwiększonym ryzykiem krwawienia i (lub) perforacją, należy rozważyć korzyści z terapii doustnej idarubicyną przed ryzykiem. W przypadku wystąpienia wynaczynienia podczas dożylnego podania idarubicyny, infuzję leku należy natychmiast przerwać; może być stosowany deksrazoksan w celu zapobiegania lub zmniejszania uszkodzenia tkanek. Idarubicyna może powodować hiperurykemię, która jest wynikiem nasilonego katabolizmu puryn towarzyszącego gwałtownemu rozpadowi komórek nowotworowych pod wpływem leku (zespół lizy guza) - po rozpoczęciu leczenia należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, wapnia, fosforanów i kreatyniny. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyczne podawanie allopurynolu w celu zapobigania hiperurykemii może zminimalizować potencjalne powikłania zespołu lizy guza. Podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek (jak żółta febra) pacjentom z obniżoną odpornością na skutek podawania chemioterapii, w tym idarubicyny, może prowadzić do ciężkich infekcji lub zgonu. Należy unikać szczepienia za pomocą żywych szczepionek u pacjentów przyjmujących idarubicynę. Można podawać szczepionki tzw. martwe lub inaktywowane, ale reakcja na takie szczepionki może być osłabiona. Podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych, podczas stosowania idarubicyny obserwowano epizody zakrzepowego zapalenia żył oraz powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucną.

Ciąża i laktacja

Potencjalne embriotoksyczne działanie idarubicyny wykazano w badaniach in vitro i in vivo, jednakże brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych na temat stosowania idarubicyny u kobiet w ciąży. Dla każdego przypadku należy osobno rozważyć korzyści z leczenia dla matki i ryzyko dla płodu. Pacjentka powinna być poinformowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Po zakończeniu leczenia pacjenci pragnący mieć dzieci powinni być w pierwszej kolejności skierowani w celu uzyskania porady genetycznej. Nie wiadomo czy idarubicyna lub jej produkty metabolizmu przenikają do mleka kobiecego. Kobiety nie powinny karmić piersią w czasie trwania terapii idarubicyną. Idarubicyna może uszkadzać chromosomy ludzkich plemników. Z tego powodu mężczyźni w czasie trwania terapii idarubicyną powinni stosować skuteczną antykoncepcję do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Powinni poszukać porady na temat przechowywania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności spowodowanej terapią.

Działania niepożądane

Bardzo często: epizody zakażeń; niedokrwistość, ciężka leukopenia i neutropenia, małopłytkowość; anoreksja; nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych/zapalenie jamy ustnej, biegunka, ból brzucha lub uczucie pieczenia; łysienie; czerwony kolor moczu (po 1-2 dniach po podaniu leku); gorączka, dreszcze, ból głowy. Często: kardiomiopatia, bradykardia, tachykardia zatokowa, tachyarytmia, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, zawał mięśnia sercowego; miejscowe zapalenie żył, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, krwotoki; krwawienie z przewodu pokarmowego, ból brzucha; podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny; wysypka, świąd, nadwrażliwość napromienianej skóry. Niezbyt często: sepsa, posocznica, białaczka wtórna (ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny); odwodnienie; hiperurykemia; nieprawidłowości w obrazie EKG, zastoinowa niewydolność serca, wstrząs; zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy, zwiększona pigmetacja skóry i paznokci, pokrzywka, zapalenie tkanki podskórnej, martwica tkanki. Rzadko: krwotok mózgowy. Bardzo rzadko: anafilaksja; zapalenie mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa, zapalenie osierdzia, zatorowość płucna, uderzenia gorąca; nadżerki lub owrzodzenia w przewodzie pokarmowym; rumień powierzchowny akralny. Częstość nieznana: pancytopenia; zespół rozpadu guza, hiperfosfatemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hipofosfaturia; reakcje miejscowe. Znaczne zahamowanie czynności szpiku kostnego jest najcięższym działaniem niepożądanym leczenia idarubicyną.

Interakcje

Idarubicyna jest lekiem silnie hamującym czynność szpiku kostnego, należy więc zakładać, że stosowanie skojarzonych schematów chemioterapii włączając inne preparaty o podobnym działaniu może prowadzić do addycyjnego efektu hamowania czynności szpiku kostnego. Stosowanie idarubicyny w połączeniu z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi chemioterapeutykami, jak również jednoczesne podawanie z lekami wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy (np. inhibitory kanału wapniowego), wymaga monitorowania czynności serca przez cały okres leczenia. Zmiany w czynności wątroby lub nerek spowodowane lekami stosowanymi równocześnie z idarubicyną mogą mieć wpływ na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność i (lub) toksyczność idarubicyny. Zastosowanie radioterapii w czasie podawania leku lub w okresie 2 do 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną może powodować nasiloną supresję szpiku kostnego. Należy unikać długotrwałego kontaktu z dowolnym roztworem o pH alkalicznym, gdyż będzie to prowadziło do degradacji leku. Nie należy mieszać idarubicyny z heparyną, ponieważ może wytrącić się osad. Nie zaleca się mieszania idarubiciny z innymi lekami. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania żywych atenuowanych szczepionek ze względu na ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej mogącej zakończyć się zgonem. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów ze zmniejszoną odpornością spowodowaną chorobą podstawową. Należy podawać szczepionki inaktywowane, jeśli są dostępne. Ryzyko nasilenia drgawek na skutek zmniejszenia wchłaniania fenytoiny z przewodu pokarmowego przez lek cytotoksyczny lub ryzyko nasilenia działania toksycznego bądź utraty skuteczności leku cytotoksycznego na skutek zwiększonego metabolizmu wątrobowego fenytoiny. Leczenie skojarzone cyklosporyną A jako czynnikiem zwiększający wrażliwość na chemioterapię znacząco podwyższa wartość AUC idarubicyny (1,78 razy) i idarubicynolu (2,46-razy) u pacjentów z ostrą białaczką; znaczenie kliniczne tej interakcji jest nieznane. U niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki. Ze względu na brak możliwości wykluczenia wystąpienia interakcji w przypadku stosowania u pacjentów kombinacji doustnych leków przeciwzakrzepowych i chemioterapii przeciwnowotworowej, zaleca się zwiększenie częstości monitorowania wartości INR.

Dawkowanie

Dożylnie. Ostra białaczka szpikowa (AML). Dorośli: 12 mg/m2 pc./dobę, przez 3 dni w skojarzeniu z cytarabiną lub 8 mg/m2 pc./dobę, dożylnie przez 5 dni w leczeniu skojarzonym lub w monoterapii. Dzieci:Leczenie skojarzone: U dzieci z AML zalecany zakres dawki idarubicyny w skojarzeniu z cytarabiną wynosi 10-12mg/m2 powierzchni ciała na dobę przez 3 dni przez powolne wstrzyknięcie dożylne.Powyższe wytyczne mają ogólny charakter. W celu ustalenia dokładnej dawki należy odnieść się do poszczególnych schematów terapeutycznych. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL). Dorośli: sugerowana dawka dla dorosłych wynosi 12 mg/m2 pc./dobę, dożylnie przez 3 dni zgodnie ze schematem leczenia skojarzonego. Dzieci: 10 mg/m2 pc./dobę, dożylnie przez 3 dni zgodnie ze schematem leczenia skojarzonego. Konieczne jest dostosowanie powyższych schematów dawkowania do zaburzeń hematologicznych u danego pacjenta, do zastosowanego protokołu chemioterapii, a w przypadku leczenia skojarzonego – do dawek pozostałych leków cytotoksycznych. Podanie w 2. cyklu należy opóźnić u pacjentów, u których wystąpi ciężkie zapalenie błony śluzowej do czasu ustąpienia objawów toksyczności. W takim przypadku zalecane jest zmniejszenie dawki o 25%. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby może być konieczne dostosowanie dawki leku. Lek musi być podawany wyłącznie drogą dożylną, a przygotowany roztwór należy podawać cewnikami do wlewu dożylnego, przez które przepływa roztwór 0,9% chlorku sodu, we wstrzyknięciu trwającym od 5 do 10 min. Technika ta minimalizuje ryzyko zakrzepicy i wynaczynienia leku wokół żyły, co mogłoby prowadzić do ciężkiego zapalenia tkanki łącznej i martwicy.

Uwagi

Lek może powodować czerwone zabarwienie moczu przez 1 do 2 dni po podaniu.

Pharmindex