Znajdź lek

Bioepicyna

Działanie

Cytostatyk z grupy antybiotyków antracyklinowych. Epirubicyna jest lekiem nieswoistym dla cyklu komórkowego. Działa w fazie S i G2 komórki, a w większych stężeniach może wpływać także na fazę G1 i M. Mechanizm działania polega na wstawieniu epirubicyny pomiędzy pary nukleotydów w podwójnej spirali DNA. Następuje miejscowe rozwinięcie i zmiana konformacji heliksu albo jego rozerwanie i fragmentacja co w konsekwencji prowadzi do zahamowanie syntezy DNA. Epirubicyna podana dożylnie szybko przenika do narządów i tkanek, osiągając stosunkowo duże stężenia w węzłach chłonnych, zdrowej i zmienionej nowotworowo tkance żołądka, tkankach pęcherza żółciowego, guzach przerzutowych wątroby oraz w krwinkach czerwonych. Średnie wartości stężeń leku obserwuje się w tkance nerwowej, mięśniowej, jajowodu, raka płuc oraz zdrowych i nowotworowych tkankach błony śluzowej macicy. Antybiotyk nie przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego. Epirubicyna metabolizowana jest w wątrobie do głównego, czynnego biologicznie metabolitu - glukuronidów epirubicyny i epirubicynolu (związek o działaniu cytotoksycznym). Glukuronidacja epirubicyny przebiega inaczej niż doksorubicyny, z tym wiąże się szybsze wydalanie epirubicyny i jej mniejsza toksyczność w porównaniu z doksorubicyną. Duże stężenie metabolitów pojawia się bardzo szybko w krwi i tkankach. U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby metabolizm epirubicyny przebiega inaczej niż doksorubicyny, wolniejsze jest też wydalanie leku i w konsekwencji zwiększenie jego kumulacji w surowicy krwi i tkankach. 40% podanej dawki wydalane jest z żółcią w ciągu 72 h. Przez nerki wydalane jest 9-10% podanej dawki w ciągu 48 h.

Wskazania

Mięsaki tkanek miękkich i pochodzące z tkanki kostnej, ziarnica złośliwa, chłoniak nieziarniczy, rak piersi, rak jajnika, rak pęcherza moczowego, rak płuc, rak odbytnicy, rak żołądka.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na epirubicynę, leki o podobnej budowie chemicznej lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z wyraźnie zahamowaną czynnością szpiku kostnego (np. w następstwie stosowanego wcześniej leczenia przeciwnowotworowego). Pacjenci z istniejącą wcześniej lub ciężką niewydolnością serca. Pacjenci którzy otrzymali uprzednio maksymalną dawkę skumulowaną innych antracyklin, takich jak: doksorubicyny albo daunorubicyny. Ciąża i karmienie piersią. Leku nie stosować dopęcherzowo w leczeniu raka pęcherza moczowego u pacjentów ze zwężeniem cewki moczowej, u których nie można wprowadzić cewnika. Ponadto nie należy podejmować prób stosowania leku dopęcherzowo u pacjentów z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego, z zakażeniem dróg moczowych albo stanami zapalnymi pęcherza moczowego. Leku nie stosować domięśniowo, podskórnie, dooponowo oraz w długotrwałym wlewie.

Środki ostrożności

Lek należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Zaleca się pobyt w szpitalu przynajmniej w czasie pierwszej fazy leczenia, ponieważ konieczna jest ścisła obserwacja i kontrolne badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy przeprowadzać testy czynnościowe serca (badanie EKG należy wykonywać przed i po każdym podaniu leku) i wątroby (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa i bilirubina) oraz badania hematologiczne i oznaczenie stężenia kwasu moczowego we krwi (należy zapewnić odpowiednie spożycie płynów min 3 l/m2/dobę, w razie potrzeby można podać allopurynol) . Zmiany w EKG, takie jak obniżenie lub ujemny załamek T, obniżenie odcinka ST lub zaburzenia rytmu, są zwykle objawami ostrego, lecz przemijającego działania toksycznego - nie uważa się ich za wskazanie do przerwania leczenia. Utrzymujące się zmniejszenie amplitudy zespołu QRS oraz wydłużenie okresu skurczowego uznaje się za cechy silniej wskazujące na działanie kardiotoksyczne antracyklin. W razie zmniejszenia woltaży zespołu QRS o 30% lub frakcji skracania o 5% należy przerwać podawanie epirubicyny. Optymalną metodą przewidywania wystąpienia kardiomiopatii jest wykrycie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) metodą echokardiografii lub scyntygrafii. Badanie LVEF należy przeprowadzić przed zastosowaniem epirubicyny oraz powtarzać każdorazowo po uzyskaniu następnej dawki skumulowanej 100 mg/m2, a także w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów klinicznych niewydolności serca. Należy przyjąć zasadę, że bezwzględne zmniejszenie o >10% albo obniżenie poniżej 50% u pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi LVEF jest objawem zaburzenia czynności serca - należy starannie ocenić możliwość dalszego stosowania epirubicyny u takich pacjentów. W razie wystąpienia wynaczynienia, należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i podać lek do innej żyły. Stosowanie antracyklin powoduje zwiększenie ryzyka wystąpienia kardiomiopatii zależnej od dawki skumulowanej leku - nie należy przekraczać dawki skumulowanej epirubicyny 450-550 mg/m2 (zmniejszenie dawki skumulowanej jest najważniejszym sposobem uniknięcia działania kardiotoksycznego epirubicyny). Działanie kardiotoksyczne (objawy: częstoskurcz, zmiany w EKG lub niewydolność serca) może pojawić się nagle, po wielu miesiącach lub latach od zakończenia leczenia, bez wcześniejszych zmian w EKG - ryzyko działania kardiotoksycznego jest większe u pacjentów, którzy byli poddani napromienianiu śródpiersia lub osierdzia, otrzymywali inne antracykliny i (lub) antracenodiony, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie, w podeszłym wieku (≥ 70 lat) oraz u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Ryzyko wystąpienia niewydolności serca u pacjentów z nowotworami złośliwymi, którzy byli leczeni epirubicyną utrzymuje się przez całe życie oraz niewydolność serca może być oporna na tradycyjne metody leczenia. Działania kardiotoksyczne może wystąpić po podaniu leku w dawkach mniejszych od zalecanej granicznej dawki skumulowanej. Całkowita dawka skumulowana epirubicyny dla określonego pacjenta powinna uwzględniać wszelkiego rodzaju stosowane wcześniej lub jednocześnie leki lub metody terapii o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym albo schematy leczenia takie, jak cyklofosfamid podawany dożylnie w dużych dawkach, mitomycyna C lub dakarbazyna, inne antracykliny np. daunorubicyna oraz napromienianie śródpiersia lub osierdzia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami serca takimi jak niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia, zapalenie osierdzia lub zaburzenia rytmu oraz u pacjentów, którzy otrzymywali inne środki o działaniu kardiotoksycznym np. cyklofosfamid.

Ciąża i laktacja

Epirubicyna jest przeciwwskazana do stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne i embriotoksyczne. Epirubicyna przenika do mleka kobiecego.

Działania niepożądane

Bardzo często (>10 %): zahamowanie czynności szpiku kostnego obejmuje przemijającą leukopenię, niedokrwistość i małopłytkowość (nadir występuje po 10-14 dniach od podania leku); nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych (zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie przełyku, zapalenie odbytnicy, zapalenie pochwy), biegunka (mogą wystąpić po 5-10 dniach od podania leku), uszkodzenie przewodu pokarmowego mogące prowadzić do owrzodzenia, krwotoku lub perforacji; odwracalne wyłysienie, łysienie, hiperpigmentacja łożysk paznokci, tworzenie się bruzd na skórze, oddzielanie się paznokci od łożyska. Często - bardzo często (>1% - >10%): zaburzenia rytmu serca (zmiany w EKG, w tym spłaszczenie załamka T oraz obniżenie odcinka ST mogą trwać do 14 dni po podaniu leku). Często (>1% - <10%): niewielkie, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; po podaniu dopęcherzowym może wystąpić krwiomocz, podrażnienie pęcherza moczowego i cewki moczowej, bolesne oddawanie moczu kroplami i częstomocz, niekiedy krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Rzadko (>0,01 - <0,1 %): zapalenie spojówek, łzawienie, zakrzepowe zapalenie żył; wtórna białaczka szpikowa z lub bez fazy przedbiałaczkowej (u pacjentów leczonych epirubicyną w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA; występują przypadki o krótkim okresie latencji - 1-3 lat). Sporadycznie opisywano reakcje nadwrażliwości (reakcje skórne - wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, gorączka, reakcja anafilaktyczna). Epirubicyna ma bardzo silne działanie drażniące w przypadku wynaczynienia w miejscu wlewu może wystąpić miejscowy ból, podrażnienie, zapalenie, zakrzepowe zapalenie żył, a nawet ciężkie owrzodzenie i martwica skóry. Epirubicyna ma wpływ i nasila zwykłą reakcję tkanek na napromienianie, po pewnym czasie po zakończeniu napromieniania mogą wystąpić reakcje wtórne. W przypadku zbyt szybkiego podawania leku we wstrzyknięciu może wystąpić zaczerwienienie twarzy.

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas podawania epirubicyny po albo jednocześnie z lekami o działaniu cytotoksycznym albo przeciwnowotworowym (zwłaszcz o działaniu toksycznym na szpik kostny) ze względu na nasilenie działania kardiotoksycznego i hamującego czynność szpiku kostnego. β-bloker lub antagonista kanałów wapniowych stosowany jednocześnie z epirubicyną zwiększa kardiotoksyczność. Inhibitory cytochromu P-450 (np. cymetydyna, ranitydyna) podawana nawet parę dni przed epirubicyną powoduje zmniejszenie nasilenia metabolizmu epirubicyny, z ewentualnym nasileniem działania toksycznego. Trastuzumab stosowany jednocześnie z epirubicyną powoduje zwiększenie kardiotoksyczności. Leki pobudzające cytochrom P-450 (np. ryfampicyna, fenobarbital) przyspiesza biotransformację i wydalanie z żółcią epirubicyny i jej metabolitów, z ewentualnym zmniejszeniem ich skuteczności. Podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny w dużych dawkach oraz epirubicyny następuje zwiększenie działania toksycznego na szpik kostny oraz nadmierne działanie immunosupresyjne. Epirubicyna jest szybko metabolizowana i wydalana głównie przez drogi żółciowe. Jednoczesne podawanie chemioterapeutyków o znanym działaniu hepatotoksycznym (np. metotreksatu) może potencjalnie nasilać działanie toksyczne epirubicyny w następstwie zmniejszenia klirensu wątrobowego leku. Stosowanie u pacjenta jednocześnie cytostatyku i werapamilu zwiększa stężenie szczytowe, okres półtrwania oraz objętość dystrybucji glukuronidów epirubicyny, epirubicynolu oraz dwóch aglikonów. Epirubicyna nasila działanie radioterapii i może spowodować wystąpienie ciężkich objawów dotyczących napromienianego obszaru, nawet gdy jest stosowana po dłuższym okresie od zakończenia radioterapii.

Dawkowanie

Dożylnie. Dorośli. Monoterapia: najczęściej zalecaną dawką jest 60-90 mg/m2 pc., w zależności od stanu pacjenta dawkę można powtarzać w odstępach 21-dniowych. Całkowitą dawkę jednego cyklu można podzielić na 2 lub 3 kolejne jednorazowe podania. Dawki wysokie: monoterapia drobnokomórkowego raka płuc - na początku leczenia podaje się 120 mg/m2 pc. co 3 tyg.; monoterapia niedrobnokomórkowego raka płuc i adenocarcinoma - na początku leczenia podaje się 135 mg/m2 pc. jednorazowo lub 45 mg/m2 pc. przez 3 kolejne dni co 3 tyg. Pacjenci z zaburzoną czynnością szpiku kostnego po uprzedniej chemioterapii, radioterapii lub pacjenci w podeszłym wieku: 60-75 mg/m pc. w monoterapii podczas standardowego leczenia i 105-120 mg/m2 w trakcie stosowania dużych dawek); całkowitą dawkę można podzielić i podawać przez 2-3 dni. Leczenie skojarzone: dawkę należy zmniejszyć podczas podawania leku jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi o podobnym działaniu toksycznym; sumaryczna dawka epirubicyny (uwzględnia się w tym również inne antracykliny: daunomycynę, doksorubicynę, idarubicynę) wynosi 900-1000 mg/m2 pc. (dawkę sumaryczną należy traktować jako sumę dawek stosowanych w ciągu całego życia). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby: dawkę należy zmniejszyć w zależności od stężenia bilirubiny - stężenie bilirubiny 1,4-3,0 mg/100 ml: 50% normalnej dawki; >3,0 mg/100 ml: 25% normalnej dawki. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek: nie jest wymagane zmniejszenie dawki. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności serca: należy rozważyć stosowanie 24 h wlewu dożylnego; nie należy przekraczać dawki 450-550 mg/m2 pc., skumulowanej w ciągu życia pacjenta. U pacjentów z wcześniej występującą chorobą serca lub po przebytej radioterapii serca lub śródpiersia należy unikać dawek skumulowanych >400 mg/m2 pc. W skojarzeniu z innymi preparatami onkologicznymi epirubicynę stosuje się w dawkach 50-75 mg/m2 pc. Dzieci: dawkę należy zmniejszyć ze względu na zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego (szczególnie opóźnionego działania kardiotoksycznego). Należy spodziewać się działania toksycznego na szpik kostny, z minimalnymi parametrami hematologicznymi (nadir) po 10-14 dniach od rozpoczęcia terapii. U dzieci zwykle szybko następuje poprawa, ze względu na dużą rezerwę szpiku kostnego w porównaniu do dorosłych.
Roztwór do wstrzykiwań i infuzji oraz do podawania do pęcherza moczowego. Powierzchowny rak pęcherza moczowego i rak pęcherza in situ: zaleca się dawkowanie 50 mg w 50 ml roztw. fizjologicznego do wnętrza pęcherza moczowego z użyciem jałowego cewnika. Pacjent nie powinien przyjmować żadnych płynów 12 h przed zabiegiem, a podczas zabiegu powinien leżeć i zmieniać pozycję ciała o 1/4 obrotu co ok. 15 min. Lek należy pozostawić w pęcherzu przez ok. 1 h. Początkowo lek podaje się raz na tydzień, a później raz na miesiąc. Dotychczas nie określono optymalnego czasu trwania leczenia; zakres wynosi 6-12 mies. Po podaniu leku dopęcherzowo nie obowiązują ograniczenia odnośnie maksymalnej dawki skumulowanej, ponieważ wchłanianie układowe epirubicyny jest znikome. W przypadku stanu zapalnego pęcherza dawkę można zmniejszyć i podać 30 mg/50 ml, a w leczeniu carcinoma in situ zwiększyć do 80 mg/50 ml.
Lek podawać we wstrzyknięciu dożylnym, trwającym nie krócej niż 3-5 min albo we wlewie dożylnym z 0,9% chlorkiem sodu, 5% glukozą albo rotworem do wlewu dożylnego, zawierającym chlorek sodu i glukozę. Leku nie należy mieszać z innymi preparatami.

Uwagi

Przechowywać w lodówce (2st.C-8st.C). Epirubicyna może być powodować czerwone zabarwienie moczu, szczególnie pierwszej porcji po podaniu leku. Pacjenci, u których występują jakiekolwiek rodzaje działania leku, które mogą mieć niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów (senność, nudności, wymioty) powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń.

Pharmindex