Choroba Taya-Sachsa - przyczyny, objawy, badania, leczenie

Choroba Taya-Sachsa należy do lizosomalnych chorób spichrzeniowych (LChS) wywołanych zmianami monogenowymi. Choroba spowodowana jest brakiem aktywnego enzymu beta heksozaminidazy A w strukturach wewnątrzkomórkowych (lizosomach).

Upośledzenie szlaków metabolicznych prowadzi do gromadzenia się w komórkach niemetabolizowanych substratów. Powstające złogi prowadzą do upośledzenia funkcjonowania komórki, a w efekcie do dysfunkcji całego układu nerwowego. Choroba jest śmiertelna i w chwili obecnej nie ma żadnej skutecznej terapii umożliwiającej całkowite jej wyleczenie.

Choroba Taya-Sachsa należy do rzadkich chorób genetycznych występujących w populacji europejskiej – w Polsce szacuje się, iż średnia wynosi 1 do 23 000 żywych urodzeń, a nawet mniej. Jedynie znaczny wzrost zachorowań odnotowuje się w przypadku populacji Żydów Aszkenazyjskich, gdzie średnio co 30 osoba jest nosicielem wadliwego genu, a częstość choroby wynosi 1 do 300. Tak duże odstępstwo jest wynikiem dwóch czynników mających wpływ na tą grupę:

• efekt założyciela (amerykańscy Żydzi Aszkenazyjscy wywodzą się z niewielkich grup przybyłych do Ameryki jeszcze w połowie XIX wieku),
• silna izolacja kulturowa.

Reklama

Choroba Taya-Sachsa - typy choroby i objawy

Większość lekarzy oraz towarzystw naukowych wyróżnia trzy typy gangliozydoz GM2. Podział jest wynikiem analiz obrazów klinicznych oraz momentu ich pierwszej manifestacji. W praktyce klinicznej stosowany jest również podział na dwie grupy. Poniżej zaprezentowano kryteria kliniczne według National Tay-Sachs and Allied Dieases Association, typowe dla TSD – gangliozydozy GM2 typu niemowlęcego:

• pierwsze objawy kliniczne zauważalne w wieku od 3 do 9 miesięcy – do tego momentu dziecka rozwija się normalnie;
• zaburzenia widzenia – dziecko przestaje wodzić oczami np. za wybranym elementem, przestaje rozpoznawać najbliższych;
• w badaniu dna oka widoczna charakterystyczna zmiana tzw. plamka wiśniowa;
• pojawiają się zaburzenia ze strony narządu słuchu – w okresie noworodkowym dziecko w nerwowy sposób reaguje na każdy dźwięk; w miarę dalszego rozwoju słuch się znacznie pogarsza, w skrajnych przypadkach może dojść do utraty słuchu;
• pojawiają się zaburzenia funkcji poznawczych;
• dochodzi do regresu rozwojowego;
• pojawiają się drgawki z atakami padaczkowymi włącznie;
• zaburzenia neurologiczne prowadzą do wystąpienia zwiotczenia mięśni szkieletowych, a nawet ich częściowego zaniku;
• chory ma problemy z koordynacją ruchową oraz manualną;
• pojawiają się zaburzenia odruchu ssania, połykania;
• ze względu na spadek napięcia mięśniowego pojawiają się problemy z odkrztuszaniem wydzieliny płucnej;
• chory staje się apatyczny, jednakże często mogą pojawiać się napady agresji, płaczu;
• obwód główki zwiększa się niewspółmiernie szybko w stosunku do tempa wzrostu ciała;
• zgon następuje w wieku 3-4 lat.

Jak wspominano w punkcie pierwszym, TSD jest wywołany mutacją pojedynczego genu (HEXA) zlokalizowanego na chromosomie 15. pary w rejonie ramienia długiego 15q23-24. Mutacja dotyczy tylko wybranego fragmentu genu i ma ona charakter zmiany autosomalnej, recesywnej. Do wystąpienia objawów klinicznych konieczna jest obecność obu zmutowanych alleli (wariantów genu). Osoby będące nosicielami wadliwej kopii nie wykazują cech choroby. Obecność mutacji prowadzi do drastycznego spadku aktywności enzymu beta heksozaminidazy A oraz obecności jej niewłaściwej - a co za tym idzie - dysfunkcyjnej formy.

• Zobacz; Choroba Huntingtona

Reklama

Choroba Taya-Sachsa - przyczyny

Procesy patologiczne zachodzące w przypadku choroby Taya-Sachsa są wynikiem nieprawidłowości funkcjonowania jednego z enzymów liposomowych odpowiedzialnych za metabolizowanie glikoprotein (złożonych związków białkowo-cukrowych). Glikoproteiny metabolizowane są tylko i wyłącznie wewnątrzkomórkowo, a proces ten zachodzi w lizosomach i układach wewnątrzbłonowych komórki. Brak możliwości obróbki prowadzi do tworzenia się złogów glikoproteinowych w lizosomach. Ciągły napływ glikoprotein do komórki, przy jednoczesnym braku ich enzymatycznej obróbki, prowadzi do pęcznienia lizosomów. Pęczniejące lizosomy powodują nabrzmiewanie (obrazowo rozdęcie) komórek – a głównie w przypadku choroby Taya-Sachsa neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym. Nabrzmiałe komórki nerwowe zatrącają swoje właściwości, upośledzony jest przekaz i odbiór bodźców przez neurony. Dysfunkcyjne komórki po pewnym czasie obumierają, co w przypadku TSD jest przyczyną zgonu.

Zaburzenie w strukturach komórkowych prowadzi również do innych skutków:

• patologicznie powiększone komórki nerwowe prowadzą do zwiększenia rozmiarów mózgu, co w następstwie prowadzi do wzmożonego zwiększenia obwodu głowy;
• nieprawidłowości w przekazie nerwowym wywołują zaburzenia napięcia mięśniowego – zarówno mięśni szkieletowych, jak i układu pokarmowego;
• zaburzenia w wydzielaniu i odksztuszaniu wydzieliny płucnej również jest wynikiem zaburzeń napięcia mięśniowego oraz nieprawidłowym metabolizmem glikoprotein;
• obumieranie neuronów powoduje utratę umiejętności i wiedzy już zdobytej przy jednoczesnym ograniczeniu możliwości uczenia się.

Reklama

Choroba Taya-Sachsa - wizyta u lekarza

W przypadku podejrzenia nieprawidłowości mogących świadczyć o obecności choroby (najczęściej ma to miejsce, kiedy zaniepokojeni rodzice zgłaszają się na badania okulistyczne z kilkumiesięcznym dzieckiem), konieczna jest konsultacja z pediatrą, genetykiem oraz biochemikiem.

W celu uzyskania wiarygodnych danych mogących sugerować obecność choroby o podłożu genetycznym, niezbędnym jest przeprowadzenie dokładnego wywiadu genetycznego z rodzicami – w trakcie takiej ankiety lekarz najczęściej pyta o obecność podobnych przypadków w najbliższej, znanej rodzinie. Po badaniach i potwierdzeniu wstępnej diagnozy, pacjent powinien znaleźć się pod opieką pediatry-neurologa i gastrologa (jeżeli zajdzie taka potrzeba). Stan pacjenta musi być regularnie monitorowany, zwłaszcza kiedy objawy neurodegeneracyjne ulęgają znacznemu nasileniu.

Rodzice chorego dziecka powinni również skorzystać z ponownej wizyty w poradni genetycznej. Wystąpienie choroby u dziecka sugeruje obecność zmutowanych genów u obojga partnerów, co stanowi problem przy planowaniu ewentualnych kolejnych ciąż. Poza rodzicami opieką w poradni powinni zostać poddani najbliżsi pacjenta (rodzeństwo oraz kuzynostwo II stopnia).

• Przeczytaj o: Choroba Brutona

Choroba Taya-Sachsa - dziedziczenie

Początek treści sponsorowanej

Każdy z nas może być posiadaczem zmutowanych genów odpowiedzialnych za niektóre warianty chorób dziedzicznych. Zaawansowane testy DNA wykrywają nosicielstwo wybranych chorób genetycznych, co jest nieocenione dla planowania rodziny i przyszłości swoich dzieci. Wczesna świadomość o posiadaniu dziedzicznych obciążeń, pozwala na odpowiednie przygotowanie i zminimalizowanie ryzyka przekazania chorób potomstwu. ​​Sprawdź tutaj, jakie choroby są poddawane analizie. 

Czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia choroby u dziecka jest nosicielstwo zmutowanego allelu genu przez oboje rodziców – jak wspomniano wcześniej zmiana ma charakter mutacji recesywnej, a więc do wystąpienia choroby dochodzi tylko u osób homozygotycznych (posiadających oba allele zmutowane). W przypadku obecności zmiany tylko u jednego z rodziców, szanse wystąpienia zmiany chorobowej u dziecka tylko nieznacznie są wyższe od średniej populacyjnej.

W tabeli poniżej podano ryzyko wystąpienia TSD oraz szanse odziedziczenia zmiany bez wystąpienia objawów, w zależności od genotypu rodziców (w opisie symbol litery „w” oznacza allel dziki - zdrowy, niezmutowany, natomiast mała litera „m” allel zmutowany).

* W przypadku obecności zmiany u jednego z partnerów ryzyko zawsze ulega podniesieniu. Wynika to z faktu, iż w trakcie procesu fuzji gamet i przedjądrzy dochodzi do komplementaryzacji DNA pochodzącego od matki i od ojca. W przypadku jakichkolwiek zmian może dojść do procesów naprawczych DNA mających na celu wyeliminowanie zmian. Niestety mechanizmy naprawcze „działają nieraz na ślepo” i może się zdarzyć, że zamiast usunięcia zmutowanego fragmentu, usunięciu uleganie prawidłowa sekwencja, która przez enzymy naprawcze zostanie potraktowana jako uszkodzona.

Wystąpienie choroby w najbliższej rodzinie również może sugerować wzrost szans na wystąpienie choroby u dziecka. W celu wyeliminowania niepewności, przed decyzją o ciąży, należy wykonać badania genetyczne na obecność zmiany (jej nosicielstwa).

Reklama

Choroba Taya-Sachsa - badania

Diagnostyka choroby Taya-Sachsa oparta jest na badaniach molekularnych DNA, biochemicznych aktywności właściwych enzymów oraz cytologicznych lizosomów.

• Badania cytologiczne (cytochemiczne) lizosomów służą jedynie do obrazowego stwierdzenia patologii w komórce. W trakcie barwień chemicznych uwidaczniane są struktury lizosomów. Badanie wychodzi powoli z rutynowej diagnostyki laboratoryjnej TSD, jednakże niektóre placówki wykonują je jako dodatkowe dbanie obrazowe.
• W przypadku badań biochemicznych analizuje się poziom aktywności beta heksozaminidazy A oraz skład biochemiczny enzymu. U pacjentów z TSD aktywność enzymatyczna heksozaminidazy A jest nieznaczna lub uszkodzona cząsteczka enzymu zupełnie jest nieaktywna. Badania biochemiczne w przypadku nosicieli mutacji nie zawsze umożliwiają uzyskanie wiarygodnego wyniku. Większość nosicieli wykazuje aktywność enzymu oraz jego poziom w granicach normy. Wynika to z faktu istnienia mechanizmów kompensacji. Jeżeli jedna kopia genu jest nieaktywna bądź produkt jej ekspresji jest niewłaściwy, wtedy druga – prawidłowa kopia - wykazuje wzmożoną ekspresję, a co za tym idzie, poziom enzymu zostaje utrzymany na właściwym poziomie. Jedynie obecność frakcji cząsteczek nieaktywnych lub o ograniczonej aktywności może sugerować obecność nosicielstwa zmiany.
• Badaniem ostatecznie rozstrzygającym jest badanie genetyczne – molekularna analiza genu HEXA. Badanie wykonuje się pod kątem detekcji wybranej zmiany. Badanie genetyczne jest badaniem ostatecznym i weryfikującym ewentualne wcześniejsze wyniki badań.

Zważywszy na podłoże genetyczne choroby oraz sposób jej dziedziczenia, a także skutki kliniczne, stwierdzenie TSD u dziecka powinno zaowocować przeprowadzeniem identycznych badań genetycznych u rodziców (jest to forma weryfikacji i potwierdzenia nosicielstwa mutacji przez oboje lub tylko jedno z rodziców). Ponieważ heterozygotyzm nie manifestuje się klinicznie, badania genetyczne powinny zostać wykonane również w przypadku rodzeństwa chorego (wykluczenie bądź potwierdzenie nosicielstwa mutacji). Badaniom genetycznym powinno się również poddać rodzeństwo obojga rodziców (na stwierdzenie obecności nosicielstwa mutacji).

W przypadku par z grupy ryzyka istnieje możliwość wykonania testów biochemicznych oraz genetycznych w okresie prenatalnym. Materiał do badań stanowią komórki płodu pobrane w trakcie amniopunkcji. Badania wykonywane są w podobny sposób jak w przypadku diagnostyki postnatalnej. Wyniki badań powinny wykazać czy dziecko jest zupełnie zdrowe, jest nosicielem mutacji czy homozygotą recesywną.

• Dowiedz się o: Badania prenatalne - kiedy należy zrobić i na czym polegają?

Reklama

Choroba Taya-Sachsa - badania prenatalne

Jak wspominano wcześniej możliwa jest diagnostyka prenatalna TSD. Badanie polega na analizie molekularnej sekwencji genu HEXA oraz aktywności enzymu lizosomowego beta heksozaminidazy A. Materiał do badań stanowią komórki płodu pobrane w trakcie inwazyjnego zabiegu amniopunkcji.

Opis zabiegu inwazyjnego:

Amniopunkcja wykonywana jest w 16-18 tygodniu ciąży. Jest to metoda służąca do bezpośredniego pobrania materiału biologicznego jakim są komórki płodu zawieszone w płynie owodniowym. Sam zabieg jest w pełni monitorowany przy użyciu aparatury USG. Pobranie następuje poprzez igłę bezpośrednio przez powłoki brzuszne ciężarnej. Do badania pobiera się około 5 do 10 ml płynu owodniowego.

Ryzyko i powikłania:

Zabiegi inwazyjne amniopunkcji obarczone sa ryzykiem komplikacji (poronień) w mniej niż 1% przypadków. Przyczynami prowadzącymi do poronienia mogą być:

• zakażenie pozabiegowe,
• konflikt immunologiczny,
• uszkodzenie błon płodowych.

Metody alternatywne:

Nie istnieją w chwili obecnej inne metody nieinwazyjne, umożliwiające pozyskanie komórek płodu. W chwili obecnej prowadzone są badania nad możliwością pozyskiwania komórek płodu z krwi matki, jednakże metody te cały czas wymagają normalizacji, co w przypadku badań prenatalnych jest podstawą dalszego postępowania.

Kiedy się zgłosić?

W przypadku odpowiedzi twierdzącej na co najmniej jeden z poniższych punktów wskazane jest wykonanie badań prenatalnych:

• Partnerzy są nosicielami mutacji.
• Jedno z partnerów jest nosicielem mutacji.
• Choroba wystąpiła u starszego/starszych dzieci.
• Wśród rodzeństwa rodziców były przypadki TSD.
• Pojawiały się przypadki TSD w dalszej rodzinie (zarówno ze strony ojca jak i matki).

Reklama

Choroba Taya-Sachsa - leczenie

W przypadku choroby Taya-Sachsa nie istnieje żaden skuteczny algorytm terapeutyczny. Brak metod leczenia wynika zarówno z charakteru podłoża jednostki, jak również stopnia zaawansowania patologii komórkowej już w trakcie wystąpienia pierwszych symptomów.

Jakiekolwiek próby leczenia skierowane są na łagodzenie objawów klinicznych oraz na próby niwelowania ich skutków. Poniżej wymieniono kilka najczęstszych terapii i zabiegów stosowanych w przypadku TSD:

• leczenie farmakologiczne zwłaszcza w przypadku wystąpienia drgawek lub napadów padaczkowych;
• odpowiednia dieta dostosowana umożliwiająca przyjmowanie pokarmu w momencie zaniku odruchu połykania i przełykania - chorzy mogą być karmieni odpowiednio rozdrobnionym pokarmem lub w niektórych przypadkach przy użyciu sondy żołądkowej;
• niezwykle istotna u niektórych chorych jest ciągła kontrola i opukiwanie płuc, co ma na celu ułatwienie zalegającej wydzieliny wewnątrz pęcherzyków płucnych;
• konieczna jest również intensywna fizjoterapia; problemy z motoryką wynikające z nieprawidłowego napięcia mięśni szkieletowych mogą prowadzić do stanów zwyrodnieniowych i zapalnych stawów.

Utrzymanie dziecka „w ruchu” pozwoli mu na dłuższe zachowanie odrobiny sprawności ruchowej.

Choroba Taya-Sachsa -  eskperymentalne sposoby leczenia

Choroba Taya-Sachsa jest jedną z jednostek klinicznych, w przypadku której ośrodki naukowe starają się wprowadzić alternatywne, eksperymentalne metody zupełnego leczenia. Ponieważ choroba wywołana jest zmianą sekwencji tylko jednego genu, możliwymi wydają się być dwie ścieżki terapeutyczne.

1. Pierwsza z nich polegałaby na suplementacji brakującego enzymu, produktem otrzymywanym z hodowli komórkowych. Badania prowadzone na modelach mysich pozwalają mieć nadzieję, iż ta forma leczenia może posłużyć nie tyle do całkowitego wyleczenia i regresu choroby, co do powstrzymania jej rozwoju poprzez uczynnienie szlaku metabolicznego glikoprotein w lizosomach.
2. Druga forma leczenia zakłada suplementację genetyczną. W tym przypadku komórki pobrane od pacjenta np. komórki pnia hematopoetycznego byłyby poddawane zabiegom inżynierii genetycznej (w ich genomie umieszczano by prawidłowy gen). Tak zmienione komórki ponownie byłyby wszczepiane pacjentowi. Metoda ta wydaje się być o tyle rokująca, iż niektóre komórki krwi są w stanie przenikać barierę krew mózg, co pozwalało by na bezpośrednie dostarczenie enzymu do organu najbardziej go potrzebującego. W chwili obecnej badania prowadzone są na modelach zwierzęcych.

Choroba Taya-Sachsa - zapobieganie

Niestety podobnie jak w przypadku innych chorób o podłożu genetycznym, również przy TSD nie istnieją sposoby zapobiegania chorobie. Jedynym krokiem mogącym stanowić pewien sposób interwencji jest konsultacja genetyczna w przypadku par wysokiego ryzyka (kiedy partnerzy są nosicielami mutacji w genie HEXA). Decyzja o ewentualnej ciąży pozostaje zawsze w gestii rodziców, jednakże przy swojej decyzji powinni kierować się dobrem dziecka, a w przypadku ciąży podjąć wszystkie niezbędne kroki umożliwiające wykluczenie lub potwierdzenie choroby u dziecka.

Choroba Taya-Sachsa jest chorobą śmiertelną (pacjenci umierają w wieku 3-4 lat). Postępujące objawy powodują, że chory w miarę upływu czasu staje się coraz mniej samodzielny. Pacjenci wymagają stałej opieki i kontroli ze strony najbliższych. Obecność chorego dziecka niejednokrotnie powoduje konieczność objęcia pomocą psychologiczną całej najbliższej rodziny, dlatego też leczenie choroby powinno obejmować nie tylko pacjenta, ale również jego najbliższych.