Znajdź lek

Fludarabin-Ebewe

Działanie

Lek przeciwnowotworowy - fluorowany analog nukleotydowy widarabiny - 9-β-D-arabinofuranozyloadeniny (Ara-A). Fosforan fludarabiny jest szybko defosforylowany do 2F-Ara-A, który jest wychwytywany przez komórki organizmu i następnie fosforylowany wewnątrzkomórkowo przez kinazę deoksycytydynową do aktywnego trifosforanu - 2-fluoro-ara-ATP. Metabolit ten hamuje aktywność reduktazy rybonukleotydowej, polimeraz DNA, prymazę i ligazę DNA, prowadząc do zahamowania syntezy DNA. W wyniku tego dochodzi do częściowego zahamowania aktywności polimerazy II RNA i w konsekwencji redukcji syntezy białka. W wyniku zahamowania syntezy DNA, RNA i białek dochodzi do zatrzymania wzrostu komórek. Po podaniu preparatu we wlewie w dawce pojedynczej 25 mg/m2 pc., po osiągnięciu maksimum stężenie 2F-ara-A zmniejszało się w 3 fazach eliminacji: wstępnej z T0,5 ok. 5 min, pośredniej z T0,5 1-2 h i końcowej - T0.5 ok. 20 h. Lek jest wydalany głównie z moczem (40-60% podanej dawki). Fludarabina jest czynnie transportowana do komórek białaczkowych, gdzie ulega refosforylacji do mono-, dwu- i trójfosforanu, którego największe stężenie w komórkach białaczkowych jest osiągane po 4 h, a T0,5 leku z komórki wynosi 23 h.

Wskazania

Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej u pacjentów z dostateczną czynnością szpiku kostnego. Leczenie pierwszego rzutu preparatem należy stosować tylko u pacjentów z zaawansowaną chorobą, stadium III/IV choroby wg skali Rai (stadium C wg skali Binet), bądź stadium I/II wg skali Rai (stadium A/B wg skali Binet), w przypadku gdy widoczne są objawy choroby lub objawy wskazujące na postęp choroby.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na fosforan fludarabiny lub pozostałe składniki preparatu. Zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min. Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. Okres karmienia piersią. Produktu leczniczego nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Środki ostrożności

Ostrożnie stosować u chorych w złym stanie ogólnym, po rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści - szczególnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniami czynności szpiku kostnego (trombocytopenia, niedokrwistość, granulocytopenia), z upośledzeniem odporności lub zakażeniami oportunistycznymi w wywiadzie. U pacjentów z niewydolnością wątroby - lek należy stosować ostrożnie, ponieważ może wywoływać hepatotoksyczność, lek podawać gdy korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących fosforan fludarabiny, jeśli rozważa się pobranie komórek macierzystych w dalszym przebiegu leczenia. Pacjenci poddani leczeniu fludarabiną, u których będzie wykonywana transfuzja krwi, powinni otrzymywać tylko napromienioną krew w celu uniknięcia wystąpienia reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów zagrożonych zespołem rozpadu guza. U pacjentów, u których w przeszłości w związku ze stosowaniem fosforanu fludarabiny wystąpiła autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA), należy spodziewać się nawrotu AIHA po zastosowaniu fludarabiny. W czasie leczenia lub po jego zakończeniu należy unikać szczepień preparatami zawierającymi żywe drobnoustroje. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie fludarabiną, należy unikać stosowania chlorambucylu (u pacjentów z opornością na fludarabinę zastosowanie chlorambucylu jest również nieskuteczne). Ostrożnie stosować u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-70 ml/min) oraz u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność preparatu u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

Ciąża i laktacja

Lek jest przeciwwskazany w ciąży i okresie karmienia piersią. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie terapii i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Działania niepożądane

Bardzo często: objawy hematologiczne (neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość). Często: neuropatia obwodowa; zaburzenie widzenia; nudności i wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, brak apetytu; wysypka skórna; obrzęk; infekcje, zapalenie płuc; gorączka, zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie oraz dreszcze. Niezbyt często: schorzenia autoimmunologiczne (niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna, trombocytopenia autoimmunologiczna, plamica małopłytkowa, Zespół Evansa); splątanie; reakcje nadwrażliwości opłucnowej (nacieki płucne, zapalenie płuc, zwłóknienie), powiązane z objawami duszności i kaszlu; krwawienia z przewodu pokarmowego, głównie będące wynikiem trombocytopenii, zmiany stężenia enzymów trzustkowych; pęcherzyca; zespół ostrego rozpadu guza (komplikacje mogą obejmować hiperurycemię, hiperfosfatemię, hipokalcemię, kwasicę metaboliczną, hiperkalemię, krwiomocz, krystalurię, niewydolność nerek; zwiastunem wystąpienia zespołu ostrego rozpadu guza jest ból biodra i boku oraz krwiomocz); zmiany poziomu enzymów wątrobowych. Rzadko: niewydolność serca i arytmia; zespół mielodysplastyczny; śpiączka, pobudzenie, napady padaczkowe; zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego, ślepota; krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego; Zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Interakcje

Ze względu na możliwość śmiertelnych powikłań ze strony układu oddechowego, leku nie zaleca się jednoczesnego stosowania w skojarzeniu z pentostatyną. Dipyrydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność fludarabiny. Interakcje farmakokinetyczne były obserwowane u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową i ostrą białaczką szpikową podczas równoczesnego stosowania fosforanu fludarabiny i trifosforanu-5-cytarabiny (Ara-CTP). Badania kliniczne oraz badania in vitro na komórkach nowotworowych wykazały zwiększone stężenie wewnątrzkomórkowego Ara-CTP w komórkach białaczkowych podczas stosowania fosforanu fludarabiny i Ara-C. Nie zauważono wpływu na osoczowe stężenie Ara-C i szybkość eliminacji Ara-CTP.

Dawkowanie

Lek powinien być stosowany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowych.
Wyłącznie dożylnie. Dorośli: zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg/m2 pc. przez 5 kolejnych dni w cyklach powtarzanych co 28 dni. Dawkę leku należy zmodyfikować w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej. Konieczną dawkę preparatu należy pobrać do strzykawki. W celu podania dożylnego (bolus) dawkę należy rozcieńczyć w 10 ml 0,9% roztworu NaCl. Możliwe jest również rozcieńczenie całkowitej dawki leku w 100 ml 0,9% roztworu NaCl i podanie we wlewie dożylnym w ciągu około 30 min. Czas trwania terapii zależy od skuteczności i tolerancji leku. U chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową typu B-komórkowego zaleca się podawanie preparatu aż do osiągnięcia najlepszej odpowiedzi na leczenie (zwykle 6 cyklów), a następnie lek należy odstawić.
U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawkę leku należy odpowiednio dostosować: przy klirensie kreatyniny 30-70 ml/min należy zredukować dawkę leku do 50% i przeprowadzać kontrolne badania krwi w celu oceny toksyczności.

Uwagi

Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem neurologicznych objawów niepożądanych. Pacjenci poddawani leczeniu powinni być wnikliwie obserwowani czy nie wystąpią hematologiczne i niehematologiczne działania toksyczne. Przed rozpoczęciem leczenia oraz podczas jego trwania należy kontrolować morfologię krwi.

Pharmindex