Znajdź lek

Afinitor

Spis treści

Działanie

Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem kinazy ssaków mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu Cmax po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 h. Wartość Cmax jest proporcjonalna do dawki leku, w zakresie dawek 5-10 mg. Pokarm bogaty w tłuszcze zmniejsza ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 74%. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Aktywność farmakologiczna metabolitów jest niewielka, w związku z czym za aktywność leku odpowiada związek macierzysty. Średni T0,5 wynosi 30 h. Lek jest wydalany w postaci metabolitów, głównie z kałem i w ok. 5% z moczem. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby AUC ewerolimusu jest ok. 2-krotnie zwiększone. Zaburzenia czynności nerek po przeszczepie (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepie. Klirens po podaniu doustnym jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepie.

Wskazania

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez ekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nieoperacyjne lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowane nowotwory neuroendokrynne trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nieoperacyjne lub z przerzutami, wysoko zróżnicowane (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynne nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Zaawansowany rak nerkowokomórkowy u pacjentów, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na ewerolimus, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.