Znajdź lek

Doxorubicin-Ebewe

Działanie

Antybiotyk cytotoksyczny z grupy antracyklin o działaniu przeciwnowotworowym. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie przeciwnowotworowego sposobu działania leku; proponowano 3 podstawowe mechanizmy: wstawki DNA, wiązanie z błonami i aktywacja metaboliczna poprzez redukcję. Po podaniu dożylnym stwierdza się szybki klirens osoczowy oraz znaczne wiązanie z tkankami. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 50-85%. Lek nie przenika bariery krew-mózg. Jest częściowo metabolizowany, głównie do doksorubicynolu oraz w mniejszym stopniu do aglikonu i sprzęgany z glukuronianem lub siarczanem. Główną drogą wydalania jest wydalanie z żółcią i kałem, ok. 10% wydalane jest przez nerki. T0,5 fazy eliminacji wynosi ok. 30 h.

Wskazania

Mięsaki tkanek miękkich i pochodzące z tkanki kostnej, ziarnica złośliwa, chłoniaki nieziarnicze, ostra białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka szpikowa, rak tarczycy, rak piersi, rak jajnika, rak pęcherza moczowego, rak drobnokomórkowy płuc, neuroblastoma. Stosowanie leku daje wyraźne korzyści w leczeniu: szpiczaka mnogiego, raka endometrium, raka szyjki macicy, guza Wilmsa, guzów głowy i szyi, raka żołądka, raka trzustki, raka gruczołu krokowego, raka jądra i raka wątroby.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na doksorubicynę, leki o podobnej budowie chemicznej lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Wyraźne zahamowanie czynności szpiku kostnego (w tym u pacjentów ze zwiększoną skłonnością do krwawień). Zaburzenia serca w wywiadzie (niestabilna dławica piersiowa, postępująca niewydolność serca, ciężkie zaburzenia rytmu serca i zaburzenia przewodzenia, ostra zapalna kardiopatia, kardiomiopatia, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy). Ciężkie uszkodzenia wątroby. Pacjenci, którzy podczas uprzedniej terapii antracyklinami (np. epirubicyną, idarubicyną lub daunorubicyną) otrzymali odpowiednią maksymalną dawkę skumulowaną. Ostre zakażenia. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Ciąża i okres karmienia piersią. Doksorubicyny nie należy stosować dopęcherzowo: w leczeniu raka pęcherza moczowego u pacjentów ze zwężeniem cewki moczowej, u których nie można wprowadzić cewnika; u pacjentów z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego (powyżej stopnia T1); u pacjentów z zakażeniem dróg moczowych albo stanami zapalnymi pęcherza moczowego i u osób z krwiomoczem.

Środki ostrożności

Stosowanie doksorubicyny można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów toksycznego działania wcześniejszej terapii preparatem o działaniu cytotoksycznym (takich jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i uogólnione zakażenie). Doksorubicynę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Zaleca się pobyt pacjenta w szpitalu przynajmniej w czasie pierwszej fazy leczenia, ponieważ konieczna jest ścisła obserwacja i kontrolne badania laboratoryjne. Przed rozpoczęciem i w trakcie trwania leczenia doksorubicyną należy przeprowadzić badania czynności serca, wątroby i nerek oraz badania hematologiczne. Związane ze stosowaniem leku nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych mają często bardzo ciężki przebieg i należy je odpowiednio leczyć. Przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować odpowiednie leczenia ewentualnych zakażeń ogólnoustrojowych. U pacjentów otyłych (>130% należnej masy ciała) klirens doksorubicyny jest zmniejszony. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie skontrolować czynność serca i uważnie ją monitorować w trakcie terapii w celu zminimalizowania ryzyka kardiotoksyczności. Może być ono zwiększone u pacjentów, którzy są lub byli poddani napromienianiu śródpiersia i (lub) osierdzia, otrzymywali inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na serce, u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie, ze szczególnymi zaburzeniami w wyniku choroby (tj. niedokrwistość, zapalenie osierdzia i (lub) zapalenie mięśnia sercowego w przebiegu białaczki). Wiadomo, że przebyta choroba sercowo-naczyniowa i wcześniejsze stosowanie antracyklin w dużej dawce skumulowanej lub innych potencjalnie kardiotoksycznych substancji zwiększa ryzyko toksycznego działania doksorubicyny na serce. Ryzyko działania kardiotoksycznego (zwłaszcza późnej toksyczności) jest zwiększone u dzieci i młodzieży. Wykazano również, że ryzyko u kobiet jest większe niż u mężczyzn. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy wykonać EKG, echokardiogram i badanie MUGA (z zastosowaniem angiografii bramkowej z zastosowaniem radionuklidu) oraz ocenić czynność lewokomorową (LVEF). Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca powoli wzrasta w miarę zbliżania się do skumulowanej dawki całkowitej doksorubicyny 450-550 mg/m2 pc., następnie znacznie wzrasta, dlatego nie zaleca się podawania skumulowanej dawki całkowitej >550 mg/m2 pc. Kardiotoksyczność może również występować przy mniejszych skumulowanych dawkach doksorubicyny, jeśli stwierdzono dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak: choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie, uprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami, wcześniejsza lub równoczesna radioterapia okolicy śródpiersia i (lub) osierdzia oraz skojarzone stosowanie leków o działaniu inotropowym ujemnym (w tym cyklofosfamidu i 5-fluorouracylu), podeszły wiek pacjenta (>70 lat). W takich przypadkach należy uważnie kontrolować czynność serca i nie przekraczać dawki skumulowanej 400 mg/m2. Prawdopodobnie toksyczność doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów jest addycyjna. Utrzymujące się zmniejszenie amplitudy zespołu QRS oraz wydłużenie okresu skurczowego uznaje się za cechy silniej wskazujące na działanie kardiotoksyczne antracyklin. W razie zmniejszenia woltażu zespołu QRS o 30% lub frakcji skracania (ang. FS) o 5%, należy przerwać podawanie doksorubicyny. Bezwzględne zmniejszenie wartości LVEF o >10% albo obniżenie poniżej 50% u pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi LVEF jest objawem zaburzenia czynności serca - należy rozważyć dalsze stosowanie leku. Nie należy rozpoczynać lub kontynuować leczenia doksorubicyną w przypadkach, gdy liczba granulocytów wielojądrzastych jest mniejsza niż 2000/mm3. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego może prowadzić do krwotoku lub nadkażenia i jest wskazaniem do zmniejszenia dawki lub przerwania stosowania doksorubicyny. Ze względu na ryzyko wystąpienia immunosupresji należy stosować środki zapobiegające wtórnym zakażeniom. U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym doksorubicyną, rzadko opisywano wtórną białaczkę z fazą przedbiałaczkową lub bez niej. Wtórna białaczka występuje częściej u pacjentów otrzymujących antracykliny w skojarzeniu z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi uszkadzającymi DNA lub w skojarzeniu z radioterapią, u pacjentów wcześniej otrzymujących duże dawki cytotoksycznych produktów leczniczych lub bardzo duże dawki antracyklin. Okres utajenia takiej białaczki może trwać od 1 roku do 3 lat. U pacjentów należy kontrolować, czy nie powstaje owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej lub jakiekolwiek odczucie dyskomfortu w jamie ustnej, które wskazywałyby na rozwój wtórnego nowotworu jamy ustnej. W przypadku wystąpienia wynaczynienia należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i podać lek do innej żyły. W miejscu wynaczynienia należy zastosować okłady z lodu i odpowiednie leczenie. Doksorubicyna jest wydalana głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie jego trwania należy oznaczyć stężenie bilirubiny w surowicy. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny klirens doksorubicyny może być zmniejszony, a jej toksyczność zwiększona. W takim wypadku zaleca się zmniejszenie dawki. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni doksorubicyną. Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa). Doksorubicyna może wywoływać hiperurykemię wskutek nadmiernego katabolizmu puryn związanego z szybkim rozpadem komórek nowotworowych spowodowanym podaniem leku, dlatego po rozpoczęciu leczenia należy oznaczyć stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurynolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza.

Ciąża i laktacja

Leku nie należy stosować w ciąży i okresie karmienia piersią. Mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia doksorubicyną oraz w okresie co najmniej 6 mies. po zakończeniu terapii. Płodność. U kobiet lek może powodować brak miesiączki i niepłodność w okresie stosowania. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie powracają po zakończeniu leczenia, ale zgłaszano również przedwczesną menopauzę. Doksorubicyna ma działanie mutagenne i może wywoływać uszkodzenie chromosomów w ludzkich plemnikach. Oligospermia i brak plemników mogą być trwałe, jednak u niektórych pacjentów odnotowano powrót ilości plemników do normy. Może to mieć miejsce po kilku latach po zakończeniu leczenia.

Działania niepożądane

Działania niepożądane doksorubicyny są najczęściej odwracalne. Działaniami toksycznymi ograniczającymi wielkość dawki są: upośledzenie czynności szpiku kostnego oraz działanie kardiotoksyczne. Bardzo często: zakażenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, niedotlenienie lub martwica tkanek, gorączka neutropeniczna, zakrzepowe zapalenie żył, nudności i (lub) wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) zapalenie błon śluzowych, biegunka, miejscowe działanie toksyczne, oddzielanie się paznokci od łożyska, osutka, rumień, nadwrażliwość na światło, łysienie, gorączka, osłabienie, dreszcze, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa aktywność aminotransferaz, zwiększenie masy ciała. Często: posocznica, zapalenie spojówek, działanie kardiotoksyczne, np. kardiomiopatia, tachykardia zatokowa, tachyarytmia, bradykardia, zastoinowa niewydolność serca; zapalenie żył, krwotok, zapalenie błony śluzowej przełyku, ból brzucha lub odczucie pieczenia, świąd, nadwrażliwość napromienianego obszaru („reakcje przypomnienia”), hiperpigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka, po podaniu dopęcherzowym: zapalenie pęcherza moczowego z bolesnym oddawaniem moczu, częstomocz, krwiomocz, wielomocz, oddawanie moczu w nocy, parcie na mocz, martwica, skurcze pęcherza moczowego i cewki moczowej; reakcja w miejscu podania. Niezbyt często: wstrząs septyczny, ostra białaczka limfatyczna, ostra białaczka szpikowa, wtórna białaczka szpikowa, zakrzepica, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, martwicze zapalenie jelita grubego (czasami z ciężkim zakażeniem, jeśli doksorubicyna podawana jest jednocześnie z cytarabiną). Rzadko: obrzęk naczynioruchowy powiek i języka z zaburzeniami oddychania, zaburzenia oddychania, obrzęk błony śluzowej nosa, przyspieszenie oddechu, duszność, popromienne zapalenie płuc. Bardzo rzadko: blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, wstrząs, nadżerki, odbarwienie błony śluzowej jamy ustnej, rumień kończynowy, brak miesiączki, oligospermia, brak nasienia, złe samopoczucie i (lub) osłabienie, wtórne nowotwory jamy ustnej. Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, zapalenie rogówki, łzawienie, uderzenia gorąca, działanie hepatotoksyczne, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, czerwone zabarwienie moczu 1 do 2 dni po podaniu doksorubicyny, ostra niewydolność nerek, stwardnienie żył. Doksorubicyna może nasilać działanie toksyczne radioterapii i innych leków stosowanych w leczeniu nowotworów złośliwych (streptozocyna, metotreksat, cyklofosfamid).

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z innymi przeciwnowotworowymi preparatami, np. antracyklinami (daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna), cisplatyną, cyklofosfamidem, cyklosporyną, cytarabiną, dakarbazyną, daktynomycyną, fluorouracylem, mitomycyną C i taksanami może zwiększać ryzyko zastoinowej niewydolności serca. Po jednoczesnym podaniu paklitakselu obserwowano zmniejszenie klirensu doksorubicyny i więcej epizodów neutropenii i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej. Zwiększoną kardiotoksyczność zgłaszano również po jednoczesnym zastosowaniu leków o działaniu kardioaktywnym, np. antagonistów kanałów wapniowych i werapamilu – należy kontrolować czynność serca. Stosowanie antracyklin po zakończeniu leczenia trastuzumabem może nasilać kardiotoksyczność - w razie potrzeby należy zapewnić wystarczająco długą przerwę (do 27 tygodni) od zakończenia leczenia trastuzumabem do rozpoczęcia stosowania antracyklin; konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności serca. Doksorubicyna podlega metabolizmowi z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP450) i jest substratem dla białka transportowego Pgp. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P-450 i (lub) Pgp może spowodować zwiększenie stężenia doksorubicyny w osoczu i, w konsekwencji, jej zwiększoną toksyczność. Odwrotnie, jednoczesne podawanie z preparatami, które pobudzają cytochrom P-450 (np. ryfampicyna i barbiturany) może prowadzić do zmniejszenia stężenia doksorubicyny w osoczu i do zmniejszenia jej skuteczności. Cyklosporyna (inhibitor CYP3A4 i Pgp) zwiększa wartość AUC doksorubicyny odpowiednio o 55% i 350%. Leczenie skojarzone może wymagać dostosowania dawki. Cymetydyna zmniejsza klirens doksorubicyny z osocza i zwiększa wartość jej AUC. Doksorubicyna może spowodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez wcześniejsze leczenie cyklofosfamidem. Zmniejsza wchłanianie jednocześnie podawanych leków o działaniu przeciwpadaczkowym (tj. karbamazepina, fenytoina, walproinian). Doksorubicyna jest szybko metabolizowana i wydalana głównie przez drogi żółciowe, dlatego jednoczesne podawanie chemioterapeutyków o znanym działaniu hepatotoksycznym (tj. merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) może nasilać działanie toksyczne doksorubicyny w następstwie zmniejszenia klirensu wątrobowego leku. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie preparatów o szkodliwym działaniu na wątrobę, należy zmodyfikować dawkowanie doksorubicyny. Zaobserwowano zaburzenia hematopoezy po jednoczesnym zastosowaniu doksorubicyny i substancji wpływających na czynność szpiku kostnego (takich jak pochodne aminofenazonu, produkty lecznicze o działaniu przeciwretrowirusowym, chloramfenikol, fenytoina, sulfonamidy). Jednoczesne stosowanie z progesteronem prowadziło do nasilenia neutropenii i małopłytkowości. Leczenie doksorubicyną może spowodować znaczącą nefrotoksyczność amfoterycyny B. Rytonawir powodował zwiększone stężenie w surowicy jednocześnie podawanej doksorubicyny. Toksyczne działanie doksorubicyny może zwiększyć się wskutek stosowania z innymi cytostatykami (tj. cytarabina, cisplatyna, cyklofosfamid). Klozapina może zwiększyć ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej doksorubicyny. Doksorubicyna może zmniejszyć dostępność biologiczną podawanej doustnie digoksyny. Leczenie doksorubicyną może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, dlatego może być konieczna modyfikacja dawki leków zmniejszających to stężenie. Podczas leczenia doksorubicyną nie wolno stosować żywych szczepionek ze względu na ryzyko rozwoju uogólnionej, zagrażającej życiu choroby. Pacjenci powinni unikać w trakcie terapii kontaktu z osobami, które były niedawno szczepione przeciw polio. Heparyna może przyspieszyć klirens jednocześnie stosowanej doksorubicyny. Ponadto możliwe jest powstawanie strątów, co prowadzi do utraty skuteczności obu leków. Doksorubicyna nasila działanie radioterapii i może spowodować ciężkie objawy dotyczące napromienianego obszaru, nawet gdy jest stosowana po dłuższym okresie od zakończenia radioterapii.

Dawkowanie

Leczenie doksorubicyną powinno być stosowane tylko przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. Zaleca się hospitalizację pacjenta przynajmniej we wczesnej fazie leczenia. Podanie dożylne. Lek może być podawany we wstrzyknięciu dożylnym, trwającym 2-5 min lub we wlewie dożylnym z 0,9% roztworem NaCl, 5% glukozą lub roztworem do wlewu dożylnego zawierającym NaCl i glukozę. Dorośli. Monoterapia. Dawkowanie zależy od rodzaju guza, czynności serca i wątroby oraz jednoczesnego stosowania chemioterapii. Zalecana dawka: 60-75 mg/m2 we wlewie dożylnym co 3 tyg. Alternatywnie: 20 mg/m2 przez 3 kolejne dni raz na 3 tyg. Maksymalna dawka skumulowana wynosi 550 mg/m2. Stwierdzono, że podawanie doksorubicyny co tydzień jest równie skuteczne, jak co 3 tyg., przy mniejszym działaniu toksycznym na serce. Zaleca się stosowanie w dawce 20 mg/m2 co tydzień, jednak obiektywną odpowiedź na leczenie uzyskiwano przy dawkach 6-12 mg/m2. Leczenie skojarzone. Przy równoczesnym stosowaniu z lekami cytotoksycznymi o podobnym działaniu toksycznym dawkę należy zmniejszyć. Jeżeli pacjent jest leczony metodą napromieniowania śródpiersia lub występuje u niego choroba serca lub przyjmuje leki onkologiczne o działaniu kardiotoksycznym, nienależące do antracyklin, zaleca się maksymalną dawkę skumulowaną 450 mg/m2. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawki należy zmniejszyć: gdy stężenie bilirubiny we krwi wynosi 1,2-3,0 mg/dl należy stosować 1/2 dawki; gdy stężenie bilirubiny w surowicy wynosi powyżej 3,0 mg/dl, należy stosować 1/4 dawki. Na ogół zaburzenie czynności nerek nie wymaga zmniejszenia dawki. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem działania kardiotoksycznego zamiast wstrzyknięcia należy rozważyć stosowanie 24 h wlewu dożylnego. Przed każdym cyklem leczenia należy dokonać pomiaru frakcji wyrzutowej. Nie należy przekraczać dawki skumulowanej 450-550 mg/m2 w ciągu życia pacjenta. U pacjentów z chorobami serca w wywiadzie lub po przebytej radioterapii serca lub śródpiersia nie przekraczać dawki skumulowanej 400 mg. W skojarzeniu z innymi preparatami onkologicznymi doksorubicynę stosuje się w dawkach 50-75 mg/m2. U dzieci należy stosować mniejsze dawki ze względu na większe ryzyko działania kardiotoksycznego, a szczególnie opóźnionego działania kardiotoksycznego. Zaleca się przeprowadzanie badań kontrolnych czynności serca. Należy się spodziewać działania toksycznego na szpik kostny z minimalnymi parametrami hematologicznymi (nadir) po 10-14 dniach od rozpoczęcia terapii. U dzieci zwykle szybko następuje poprawa ze względu na dużą rezerwę szpiku kostnego w porównaniu z osobami dorosłymi. Podanie dopęcherzowe. Powierzchowny rak pęcherza moczowego i rak pęcherza in situ: 50 mg w 50 ml roztworu fizjologicznego, do wnętrza pęcherza moczowego z użyciem jałowego cewnika. Początkowo raz na tydzień, później raz na miesiąc. Leczenie trwa 6-12 mies. Po podaniu dopęcherzowym nie obowiązują ograniczenia odnośnie maksymalnej dawki skumulowanej. Leku nie podawać w długotrwałym wlewie. Opisywano wytrącanie się doksorubicyny podczas jednoczesnego stosowania z heparyną i 5-fluorouracylem - nie mieszać z innymi lekami.

Uwagi

Pacjenci, u których wystąpią objawy mogące wpływać na sprawność psychomotoryczną (np.: senność, nudności, wymioty) powinni unikać prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Pharmindex