Nowy sklep

już ON-LINE

Topotecan Teva

Działanie

Lek przeciwnowotworowy, którego działanie polega na hamowaniu topoizomerazy-I (enzymu uczestniczącego w replikacji DNA poprzez zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi). Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, będącego etapem pośrednim w procesie katalitycznym. Następstwem hamowania topoizomerazy-I przez topotekan jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce. Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5-1,5 mg/m2 pc. w 30-minutowym wlewie, codziennie przez 5 dni, topotekan wykazywał stosunkowo krótki okres półtrwania (2-3 h). Topotekan wiąże się z białkami osocza w ok. 35%. Głównym mechanizmem eliminacji leku jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu. W niewielkiej części metabolizowany jest do pochodnej N-demetylowej. Metabolizm stanowi mniej niż 10% eliminacji leku. Około 51% dawki leku jest wydalane z moczem jako całkowity topotekan, a 3% jako N-demetylowa pochodna. Wydalanie całkowitego topotekanu z kałem wynosi 18%, natomiast 1,7% stanowi pochodna N-demetylowa topotekanu.

Wskazania

Monoterapia raka jajnika z przerzutami, gdzie chemioterapia pierwszego lub kolejnego rzutu okazała się nieskuteczna. Monoterapia nawrotowego raka drobnokomórkowego płuca, gdzie ponowne leczenie z użyciem chemioterapii pierwszego rzutu uznano za nieodpowiednie. Lek w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do leczenia pacjentek z rakiem szyjki macicy, nawracającym po radioterapii oraz u pacjentek w stadium IVB zaawansowania choroby. U pacjentek, które wcześniej otrzymywały cisplatynę, zastosowanie terapii skojarzonej jest uzasadnione w przypadku długotrwałego okresu bez leczenia.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na topotekan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego przed rozpoczęciem pierwszego kursu, manifestujące się liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,5x109/l i (lub) liczbą płytek krwi ≤100x109/l.

Środki ostrożności

Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone, dlatego nie jest możliwe określenie zaleceń odnośnie stosowania topotekanu u dzieci i młodzieży. Należy obserwować pacjentów w kierunku wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na rozwój śródmiąższowej choroby płuc (np. kaszel, gorączka, duszność i/lub niedotlenienie) a w przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy przerwać leczenie topotekanem. Leczenie topotekanem lub topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną jest często związane z wystąpieniem istotnej klinicznie małopłytkowości. Należy o tym pamiętać, gdy rozważa się rozpoczęcie terapii u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia związanego z obecnością guza. Zgodnie z przewidywaniami pacjenci w złym stanie ogólnym (PS>1) słabiej reagują na leczenie i zwiększa się u nich częstość występowania powikłań tj. gorączka, infekcje i posocznica. W trakcie leczenia bardzo ważna jest systematyczna ocena stanu ogólnego pacjenta w celu oceny, czy nie pogorszył się on do PS=3. Dane dotyczące stosowania topotekanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wywołanymi marskością (stężenie bilirubiny w surowicy ≥10 mg/dl) są niewystarczające. Topotekan nie jest zalecany w tych grupach pacjentów.

Ciąża i laktacja

Konieczne jest zalecenie skutecznych metod antykoncepcji, jeśli którykolwiek z partnerów jest leczony topotekanem. W badaniach nieklinicznych topotekan wykazywał działanie letalne na zarodek i płód oraz powodował wady rozwojowe płodu. Podobnie jak inne cytotoksyczne leki, topotekan może powodować uszkodzenie płodu i dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę podczas leczenia topotekanem. Jeśli topotekan jest stosowany w czasie ciąży, lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia topotekanem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Stosowanie topotekanu jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Chociaż nie wiadomo czy topotekan przenika do mleka matki, należy przerwać karmienie piersią w przypadku rozpoczęcia leczenia topotekanem. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność ani u samców, ani u samic. Jednakże, podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, topotekan wykazuje działanie genotoksyczne i nie można wykluczyć jego wpływu na płodność, również u mężczyzn.

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania topotekanu w monoterapii. Bardzo często (≥1/10): gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia; nudności, wymioty i biegunka (z których wszystkie mogą być ciężkie), zaparcia, bóle brzucha (zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano jako powikłanie neutropenii wywołanej zastosowaniem topotekanu), zapalenie błon śluzowych; łysienie; anoreksja (może być ciężka); zakażenie; gorączka, osłabienie, zmęczenie. Często (≥1/100, <1/10): świąd; posocznica; złe samopoczucie; reakcje nadwrażliwości, włącznie z wysypką; hiperbilirubinemia. Rzadko (≥1/10 000, <1/1000): śródmiąższowa choroba płuc; reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka. Bardzo rzadko (<1/10 000): wynaczynienie o łagodnym przebiegu. Działania niepożądane opisane powyżej mogą występować z większą częstością u pacjentów w złym stanie ogólnym.

Interakcje

Nie przeprowadzano badań interakcji farmakokinetycznych in vivo u ludzi. Topotekan nie hamuje enzymów cytochromu P450 u ludzi. W badaniu populacyjnym jednoczesne podawanie granisetronu, ondansetronu, morfiny lub kortykosteroidów nie wpływało znacząco na farmakokinetykę całkowitego topotekanu (postaci aktywnej i nieaktywnej). W trakcie skojarzonej chemioterapii z użyciem topotekanu i innych leków, może być konieczne zmniejszenie dawki każdego preparatu w celu poprawienia tolerancji leczenia. W trakcie leczenia skojarzonego z preparatami platyny występuje zmienna interakcja uzależniona od tego, czy preparat platyny jest podawany w dniu 1. czy 5. stosowania topotekanu. Jeżeli cisplatyna lub karboplatyna jest podawana w dniu 1. stosowania topotekanu, to aby poprawić tolerancję, należy podawać mniejsze dawki obu leków w porównaniu do dawek, które można zastosować w przypadku podawania preparatu platyny w dniu 5. stosowania topotekanu. Podczas stosowania topotekanu (0,75 mg/m2pc./dobę przez 5 kolejnych dni) oraz cisplatyny (60 mg/m2pc./dobę w dniu 1.) w grupie 13 pacjentek z rakiem jajnika, w 5. dniu terapii stwierdzono niewielkie zwiększenie wartości AUC (12%, n=9) i Cmax (23%, n=11). Uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby zjawisko to miało istotne znaczenie kliniczne.

Dawkowanie

Lek należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii. W przypadku stosowania terapii skojarzonej z cisplatyną, konieczne jest zapoznanie się z treścią pełnej informacji o cisplatynie. Przed rozpoczęciem pierwszego kursu leczenia topotekanem liczba granulocytów obojętnochłonnych musi wynosić ≥1,5x109/l, liczba płytek krwi musi wynosić ≥100x109/l, a stężenie hemoglobiny musi wynosić >9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca: dawka początkowa 1,5 mg/m2 pc./dobę podane w 30 min. wlewie dożylnym, codziennie, przez 5 kolejnych dni, co 3 tyg. licząc od 1. dnia kursu. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane, może być kontynuowane do czasu progresji choroby. Przy kolejnych dawkach nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów nie osiągnie wartości ≥1x109/l, liczba płytek ≥100x109/l, a stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo podawanie dodatkowych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5x109/l) trwającą 7 dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentów, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 0,25 mg/m2 pc./dobę do dawki 1,25 mg/m2 pc./dobę (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 1,0 mg/m2 pc./dobę). Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeżeli liczba płytek spada poniżej 25x109/l. W badaniach klinicznych podawanie topotekanu było przerywane w sytuacji, kiedy zmniejszono dawkę do 1,0 mg/m2 pc. i konieczne było dalsze zmniejszanie dawki z powodu działań niepożądanych. Rak szyjki macicy: dawka początkowa 0,75 mg/m2 pc./dobę podane w 30 min. wlewie dożylnym, codziennie w dniach 1., 2. i 3. Cisplatynę podaje się we wlewie dożylnym w dniu 1. w dawce 50 mg/m2 pc./dobę, po podaniu topotekanu. Powyższy schemat leczenia powtarza się co 21 dni przez 6 kursów, lub do wystąpienia postępu choroby. Przy kolejnych dawkach nie należy ponownie podawać topotekanu do momentu, kiedy liczba granulocytów obojętnochłonnych nie osiągnie wartości ≥1,5x109/l, liczba płytek ≥100x109/l, a stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl (po transfuzji krwi, jeżeli jest to konieczne). Standardowa praktyka onkologiczna w zakresie postępowania w przypadku neutropenii obejmuje albo dodatkowe podawanie innych produktów leczniczych (np. G-CSF), albo zmniejszenie dawki topotekanu w celu utrzymania odpowiedniej liczby granulocytów obojętnochłonnych. Jeśli wybrano zmniejszenie dawki u pacjentek z ciężką neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych mniejsza niż 0,5x109/l), trwającą 7 dni lub dłużej, albo ciężką neutropenią z towarzyszącą gorączką lub infekcją, bądź u pacjentek, u których opóźniono leczenie z powodu neutropenii, należy zmniejszyć dawkę o 20 % do 0,60 mg/m2 pc./dobę podczas kolejnych kursów terapii (lub jeśli zachodzi taka konieczność zmniejszyć kolejną dawkę do 0,45 mg/m2 pc./dobę). Podobnie należy zmniejszyć dawki, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25x109/l. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Monoterapia (Rak jajnika i drobnokomórkowy rak płuca): ograniczone dane wskazują, że należy zmniejszyć dawkę topotekanu - zalecana dawka u pacjentów z klirensem kreatyniny 20-39 ml/min wynosi 0,75 mg/m2 pc./dobę przez 5 kolejnych dni. Terapia skojarzona (Rak szyjki macicy): leczenie rozpoczynano jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło ≤1,5 mg/dl.

Uwagi

Należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi włącznie z liczbą płytek krwi. Nie przeprowadzono badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Wymagana jest jednak ostrożność w przypadku prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu, jeśli utrzymuje się osłabienie i zmęczenie.

Pharmindex