Znajdź lek

Xorucin

Działanie

Cytostatyk z grupy antybiotyków antracyklinowych. Efekt przeciwnowotworowy wynika z działania cytotoksycznego, szczególnie wbudowywania do nici DNA, hamowania aktywności enzymatycznej topoizomerazy II oraz tworzenia reaktywnych form tlenu. Te procesy zakłócają syntezę DNA. Po wstrzyknięciu dożylnym doksorubicyna jest szybko eliminowana z krwioobiegu i dystrybuowana do tkanek, m.in. płuc, wątroby, serca, śledziony, węzłów chłonnych, szpiku kostnego i nerek. Jest szybko metabolizowana w wątrobie. Głównym metabolitem jest aktywny farmakologicznie doksorubicynol. Inne metabolity to aglikon deoksyrubicyny, glukuronid i sprzężony siarczan. Około 40-50% dawki jest wydalane z żółcią w ciągu 7 dni, z czego około połowa w niezmienionej postaci, a reszta jako metabolity. Tylko 5-15% podanej dawki jest wydalane z moczem. Proces eliminacji doksorubicyny z krwioobiegu jest trójfazowy, a średnie okresy półtrwania poszczególnych faz wynoszą: 12 min, 3,3 h i ok. 30 h.

Wskazania

Drobnokomórkowy rak płuc. Rak piersi. Zaawansowany rak jajnika. Profilaktyka dopęcherzowa, zapobiegająca rozsiewowi powierzchownego raka pęcherza moczowego, u pacjentów z dużym ryzykiem nawrotów po resekcji przezcewkowej (TUR) raka pęcherza moczowego. Ogólnoustrojowe leczenie raka pęcherza moczowego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Leczenie neoadjuwantowe i adjuwantowe kostniakomięsaka. Zaawansowany mięsak tkanki miękkiej u dorosłych. Mięsak Ewinga. Ziarnica złośliwa. Chłoniaki nieziarnicze o wysokim stopniu złośliwości. Leczenie indukujące remisję i konsolidujące ostrą białaczkę limfatyczną. Ostra białaczka szpikowa. Zaawansowany szpiczak mnogi. Zaawansowany lub nawrotowy rak endometrium. Guz Wilmsa (w postaci stopnia II o wysokim stopniu złośliwości, w zaawansowanych postaciach stopnia III-IV). Zaawansowany rak brodawczakowaty/pęcherzykowy tarczycy. Anaplastyczny rak tarczycy. Zaawansowany nerwiak niedojrzały. Zaawansowany rak żołądka. Doksorubicyna jest często stosowana w schematach chemioterapii skojarzonej z innymi lekami cytostatycznymi.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne antracykliny lub antracenediony, nadwrażliwość na p-hydroksybenzoesan metylu. Ciąża i okres karmienia piersią. Przeciwwskazania do podawania dożylnego: przedłużające się zahamowanie czynności szpiku kostnego lub ciężkie zapalenie jamy ustnej wywołane podczas uprzedniego leczenia cytostatycznego i (lub) napromieniania; uogólniona infekcja; ciężkie zaburzenia czynności wątroby; ciężka arytmia, niewydolność serca, uprzednio przebyty zawał mięśnia sercowego, ostry stan zapalny mięśnia sercowego; wcześniejsze leczenie antracyklinami w maksymalnych dawkach skumulowanych; zwiększona skłonność do krwawienia. Przeciwwskazania dotyczące podawania do pęcherza moczowego: inwazyjne nowotwory wnikające w ścianę pęcherza moczowego; zakażenia układu moczowego; zapalenie pęcherza moczowego; trudności w umieszczeniu cewnika np. zwężenie cewki moczowej; krwiomocz.

Środki ostrożności

Leczenie doksorubicyną można rozpocząć po ustąpieniu objawów ostrej toksyczności po wcześniej zastosowanym leczeniu cytotoksycznym, takich jak: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, trombocytopenia lub uogólnione zakażenie. Ze względu na działanie mielosupresyjne doksorubicyny, przed rozpoczęciem leczenia oraz podczas leczenia doksorubicyną konieczne jest staranne kontrolowanie parametrów hematologicznych (liczba białych krwinek - WBC w morfologii krwi z rozmazem, hematokryt, liczba płytek krwi). Należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami, jeśli parametry krwi nie są prawidłowe. W czasie leczenia konieczna jest codzienna kontrola jamy ustnej i gardła w kierunku zmian błony śluzowej. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać zdjęcie RTG płuc i klatki piersiowej. Z uwagi na działanie kardiotoksyczne doksorubicyny, przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie w trakcie terapii konieczne jest kontrolowanie czynności serca. Właściwe metody ilościowe do powtarzanej oceny czynności serca (ocena LVEF) obejmują angiografię wielobramkową z zastosowaniem radionuklidu (MUGA) lub echokardiografię (ECHO). Podstawowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA lub ECHO jest zalecana szczególnie u pacjentów z zwiększonymi czynnikami ryzyka kardiotoksyczności. Należy powtarzać ocenę LVEF w badaniach MUGA lub ECHO, zwłaszcza przy wyższych skumulowanych dawkach antracyklin. Ocenę czynności serca należy przeprowadzać z zastosowaniem tej samej techniki badania przez cały okres obserwacji. Podawanie doksorubicyny należy przerwać natychmiast po stwierdzeniu pierwszych objawów zaburzeń czynności serca. Jeśli u pacjentów o prawidłowej początkowej wartości LVEF (50 %) dojdzie do zmniejszenia wartości całkowitej o 10 % lub zmniejszenia do wartości poniżej 50% wartości progowej, należy starannie rozważyć dalsze leczenie doksorubicyną. Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca powoli wzrasta w miarę zbliżania się do skumulowanej dawki całkowitej doksorubicyny 450-550 mg/m2 pc., następnie znacznie wzrasta, dlatego nie zaleca się podawania skumulowanej dawki całkowitej >550 mg/m2 pc. Kardiotoksyczność może również występować przy mniejszych skumulowanych dawkach doksorubicyny, jeśli stwierdzono dodatkowe czynniki ryzyka, takie jak: choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie, uprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antracenodionami, wcześniejsza lub równoczesna radioterapia okolicy śródpiersia i (lub) osierdzia oraz skojarzone stosowanie leków o działaniu inotropowym ujemnym (w tym cyklofosfamidu i 5-fluorouracylu). W takich przypadkach należy uważnie kontrolować czynność serca. Prawdopodobnie toksyczność doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenodionów jest addycyjna. Zaburzenie czynności wątroby nasila działanie toksyczne zalecanych dawek doksorubicyny, dlatego przed ustaleniem indywidualnego dawkowania zaleca się ocenę czynności wątroby na podstawie typowych klinicznych badań laboratoryjnych (oznaczenie aktywności AspAT, AlAT, LDH, fosfatazy alkalicznej, stężenia bilirubiny) - w razie potrzeby należy odpowiednio zmniejszyć dawkowanie. Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie terapii należy kontrolować czynność nerek - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne może być zmniejszenie dawki. Należy zachować szczególną ostrożność stosując doksorubicynę u pacjentów po uprzedniej radioterapii, w trakcie radioterapii lub planujących radioterapię, ze względu na zwiększone ryzyko nasilenia miejscowych reakcji w polu napromieniania po podaniu doksorubicyny (w tym kontekście opisywano ciężką, niekiedy śmiertelną hepatotoksyczność). Ponieważ uprzednie napromienianie śródpiersia nasila działanie kardiotoksyczne doksorubicyny, szczególnie w takim przypadku nie można stosować dawki skumulowanej >400 mg/m2 pc. Doksorubicyna może wywoływać hiperurykemię wskutek nadmiernego katabolizmu puryn związanego z szybkim rozpadem komórek nowotworowych spowodowanym podaniem leku, dlatego po rozpoczęciu leczenia należy oznaczyć stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurynolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza. Nie należy podawać doksorubicyny w skojarzeniu z żywymi atenuowanymi szczepionkami; unikać kontaktu z osobami, które niedawno były szczepione przeciwko polio. Lek zawiera p-hydroksybenzoesan metylu, który może powodować reakcje alergiczne (także późne) i wyjątkowo skurcz oskrzeli.

Ciąża i laktacja

Stosowanie w ciąży i okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Doksorubicyna działa teratogennie i toksycznie na zarodek i płód. Mężczyźni i kobiety powinni stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia doksorubicyną oraz przez 6 mies. po jego zakończeniu. Podczas podawania doksorubicyny u kobiet może występować niepłodność; owulacja i miesiączka zwykle wracają po zakończeniu leczenia, jednak może wystąpić przedwczesna menopauza. U leczonych pacjentów może wystąpić utrwalona oligospermia lub azoospermia, jednak opisywano również powrót do prawidłowych wartości normospermii; przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości przechowywania nasienia zebranego przed leczeniem, ze względu na ryzyko nieodwracalnej niepłodności.

Działania niepożądane

Częstość i rodzaj działań niepożądanych zależy m.in. od dawki i szybkości podawania wlewu. Supresja szpiku kostnego jest ostrym działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę, jednak najczęściej jest przemijająca. Objawy kliniczne silnej mielosupersji lub toksyczności hematologicznej po leczeniu doksorubicyną mogą obejmować gorączkę, zakażenia, posocznicę wstrząs septyczny, krwotoki, niedotlenienie tkanek lub zgon. Niemal u wszystkich pacjentów występują nudności i wymioty oraz łysienie. Często: posocznica, sepsa, zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, kardiomiopatia, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, jadłowstręt, biegunka, łysienie, chemiczne zapalenie pęcherza moczowego po podaniu dopęcherzowym (objawiające się np. bolesnym lub utrudnionym oddawaniem moczu, częstym oddawaniem moczu, nocnym moczeniem, pieczeniem podczas mikcji, krwiomoczem, martwicą ściany pęcherza). Niezbyt często: zapalenie żył, krwawienie z przewodu pokarmowego, ból brzucha, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, gardła, przełyku i przewodu pokarmowego; owrzodzenie i martwica okrężnicy (w terapii skojarzonej z cytarabią), świąd, miejscowa reakcja nadwrażliwości w miejscu wcześniej napromienianym, odwodnienie. Rzadko: wtórna białaczka szpikowa (w przypadku stosowania w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA), zespół ostrego rozpadu guza, zapalenie spojówek, pokrzywka, wysypka, rumień wzdłuż przebiegu żyły do której podano lek, przebarwienie skóry i paznokci, oddzielenie się płytki paznokciowej, reakcje anafilaktyczne, drżenie, gorączka, zawroty głowy. Częstość nieznana: małopłytkowość, niedokrwistość, uderzenia gorąca, zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca, zakrzepowe zapalenie żył, choroba zakrzepowo-zatorowa, skurcz oskrzeli, popromienne zapalenie płuc, niedotlenienie tkanek, ostra niewydolność nerek, hiperurykemia, brak miesiączki, oligospermia, azoospermia, uczucie kłucia i pieczenia w miejscu wstrzyknięcia, złe samopoczucie lub osłabienie, hepatotoksyczność, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, wynaczynienie leku (które może prowadzić do ciężkiego zapalenia tkanki łącznej, tworzenia pęcherzy i miejscowej martwicy tkanek; niekiedy konieczne jest leczenie chirurgiczne, w tym przeszczepy skóry). Obecny w preparacie p-hydroksybenzoesan metylu może powodować reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje typu późnego i w rzadkich przypadkach skurcze oskrzeli. Kardiotoksyczność. Może manifestować się w fazie wczesnej (ostrej) lub późnej (opóźnionej). Wczesne (ostre) objawy toksyczności: tachykardia zatokową i (lub) zaburzenia EKG, np. nieswoiste zmiany odcinka ST-T. Opisywano również tachyarytmie, w tym przedwczesne pobudzenia komorowe i częstoskurcz komorowy, bradykardię oraz blok przedsionkowo-komorowy i blok pęczka Hisa. Te objawy na ogół świadczą o ostrej, przemijającej toksyczności. Patologiczne spłaszczenie i poszerzenie zespołu QRS może świadczyć o kardiomiopatii wywołanej przez doksorubicynę. Późne (opóźnione) objawy toksyczne: zazwyczaj występują późno w trakcie leczenia doksorubicyną, jak również po miesiącach lub nawet latach po zakończeniu leczenia. Objawy obejmują: zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i (lub) objawy podmiotowe i przedmiotowe zastoinowej niewydolności serca (CHF), w tym duszność, obrzęk płuc, obrzęki ortostatyczne, kardiomegalię i hepatomegalię, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk w opłucnej i cwałowy rytm serca. Opisywano również efekty podostre, np. zapalenie osierdzia i mięśnia sercowego.

Interakcje

Kardiotoksyczność doksorubicyny zwiększa się po wcześniejszym lub jednoczesnym stosowaniu innych antracyklin lub innych potencjalnie kardiotoksycznych leków (np. 5-fluorouracylu, cyklofosfamidu lub paklitakselu) lub leków wpływających na czynność serca (np. antagonistów wapnia) - konieczne jest staranne monitorowanie czynności serca w przypadku takiej terapii skojarzonej. Z uwagi na znaczne ryzyko kardiotoksyczności, nie należy podawać trastuzumabu w skojarzeniu z antracyklinami, z wyjątkiem badań klinicznych z grupą kontrolną, w których monitoruje się czynność serca. Stosowanie antracyklin po zakończeniu leczenia trastuzumabem może także nasilać kardiotoksyczność - w razie potrzeby należy zapewnić wystarczająco długą przerwę (do 22 tygodni) od zakończenia leczenia trastuzumabem do rozpoczęcia stosowania antracyklin; konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności serca. Uprzednie napromienianie śródpiersia nasila działanie kardiotoksyczne doksorubicyny - w takim przypadku dawka skumulowana doksorubicyny nie może przekraczać 400 mg/m2 pc. Chemioterapeutyki o znanym działaniu hepatoksycznym (np. merkaptopuryna, metotreksat, streptozocyna) mogą zmniejszać klirens wątrobowy i nasilać toksyczność doksorubicyny - może być konieczna modyfikacja dawkowania doksorubicyny. Doksorubicyna ma silne działanie radiouczulające; działanie nasilające efekty radioterapii może prowadzić do stanów zagrożenia życia; każda poprzedzająca, jednoczesna lub następowa radioterapia może nasilać kardiotoksyczność lub hepatotoksyczność doksorubicyny. Doksorubicyna może zwiększać toksyczność innego leczenia przeciwnowotworowego. Opisywano zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny. Martwica jelita grubego z silnym krwawieniem i ciężkie zakażenia mogą wystąpić na skutek leczenia skojarzonego z cytarabiną. Podczas leczenia doksorubicyną może wystąpić znaczna nefrotoksyczność amfoterycyny B. Klozapina może zwiększać ryzyko i ciężkość hematologicznej toksyczności doksorubicyny. Skojarzone stosowanie doksorubicyny i inhibitorów CYP450 i (lub) Pgp może prowadzić do zwiększenia stężenia doksorubicyny we krwi, a tym samym nasilenia jej toksyczności. Cyklosporyna (inhibitor CYP3A4 i PgP) zwiększa AUC doksorubicyny i doksorubicynolu odpowiednio o 55 % i 350% - może być konieczna modyfikacja dawkowania doksorubicyny. Rytonawir, cymetydyna zwiększają stężenie doksorubicyny we krwi. Paklitaksel podany na krótko przed doksorubicyną może zmniejszać klirens i zwiększać stężenia doksorubicyny we krwi. Niektóre dane wskazują na to, że interakcje są mniej wyraźne w przypadku podania doksorubicyny przed paklitakselem. Induktory CYP450 (np. ryfampicyna i barbiturany) mogą zmniejszać stężenie doksorubicyny we krwi, osłabiając skuteczność leczenia. Fenytoina może zmniejszać stężenie doksorubicyny we krwi. Doksorubicyna może zmniejszać dostępność biologiczną digoksyny po podaniu doustnym. Leczenie doksorubicyną może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi, a zatem konieczna może być modyfikacja dawkowania leków przeciwhiperurykemicznych. Podczas leczenia doksorubicyną pacjenci nie powinni być szczepieni szczepionkami żywymi i powinni unikać kontaktu z osobami ostatnio szczepionymi szczepionką przeciwko polio. Niezgodności farmaceutyczne. Należy unikać kontaktu z roztworami zasadowymi, gdyż może to doprowadzić do hydrolizy doksorubicyny. Doksorubicyny nie należy mieszać z heparyną i 5-fluorouracylem, ponieważ może to powodować precypitację.

Dawkowanie

Dożylnie. W celu uniknięcia kardiomiopatii zaleca się, aby otrzymana w ciągu życia całkowita, skumulowana dawka doksorubicyny (w tym leków pochodnych, takich jak daunorubicyna) nie przekroczyła 450-550 mg/m2 pc. U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka kardiotoksyczności (nadciśnienie tętnicze od >5 lat, choroba wieńcowa, zastawkowa lub uszkodzenie mięśnia sercowego w wywiadzie, wiek >70 lat, wcześniejsze stosowanie leków alkilujących, jednoczesne stosowanie leków kardiotoksycznych, radioterapia śródpiersia i okolic serca) nie należy stosować całkowitej dawki skumulowanej >400 mg/m2 pc. Dawka doksorubicyny zależy od wskazania, schematu dawkowania, stanu ogólnego i wcześniejszego leczenia pacjenta. Zalecana dawka w monoterapii wynosi 60-75 mg/m2 pc. w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych podawanych przez 2-3 kolejne dni z 21-dniowymi przerwami (pacjentom z zaburzeniami czynności szpiku kostnego podaje się mniejszą dawkę); w terapii skojarzonej (z innymi cytostatykami): 30-60 mg/m2 pc. raz na 3 tyg. U pacjentów, którzy nie mogą otrzymywać pełnej dawki (np. w przypadku immunosupresji, podeszłego wieku), dawka alternatywna wynosi 15-20 mg/m2 pc. raz w tyg. W przypadku niewydolności nerek z GFR <10 ml/min należy podać 75 % obliczonej dawki. W przypadku zaburzenia czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć: stężenie bilirubiny we krwi 20-50 µmol/l - podać 50% obliczonej dawki; stężenie bilirubiny we krwi >50 µmol/l - podać 25% obliczonej dawki. W przypadku osób otyłych można rozważyć zmniejszenie dawki początkowej lub wydłużenie okresu pomiędzy dawkami. U dzieci należy zmniejszyć dawkę, ze względu na zwiększone ryzyko kardiotoksyczności, szczególnie toksyczności opóźnionej; maksymalna dawka skumulowana u dzieci wynosi 400 mg/m2 pc. Roztwór podaje się przez cewnik swobodnie trwającego wlewu dożylnego w ciągu 3-5 min. Technika ta minimalizuje ryzyko zakrzepowego zapalenia żył lub wynaczynienia poza żyłę. Nie zaleca się wykonywania bezpośredniego wstrzyknięcia dożylnego, ze względu na możliwość wynaczynienia. W przypadku wynaczynienia należy przerwać wstrzykiwanie leku i rozpocząć podawanie do innego naczynia krwionośnego. Chłodzenie przez 24 h tego miejsca może zmniejszyć dyskomfort. Pacjentów należy uważnie obserwować przez kilka tygodni. Może być konieczna interwencja chirurgiczna. Dopęcherzowo. W miejscowym leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego zaleca się podanie we wlewce do pęcherza moczowego dawki 30-50 mg w 25-50 ml 0,9% roztworu NaCl do wstrzykiwań. Optymalne stężenie wynosi 1 mg/ml. Zwykle roztwór należy utrzymywać w pęcherzu moczowym przez 1 do 2 h. W tym czasie pacjenta należy obracać o 90st. co 15 min. W celu uniknięcia zbędnego rozcieńczenia moczem, pacjent nie powinien przyjmować żadnych płynów przez 12 h przed leczeniem (co powinno zmniejszyć objętość wytwarzanego moczu do około 50 ml/h). Wlewka może być powtarzana w odstępach od jednego tygodnia do jednego miesiąca, w zależności od tego, czy stosowana jest terapeutycznie, czy profilaktycznie.

Uwagi

Ze względu na częste występowanie nudności i wymiotów, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przechowywać w temp. 2-8st.C.

Pharmindex