Znajdź lek

Vincristin-Richter

Działanie

Cytostatyk, alkaloid Catharantus roseus (barwinek różowy). Hamuje tworzenie się w komórce wrzeciona kariokinetycznego, co prowadzi do zatrzymania mitozy w stadium metafazy. Winkrystyna wiążąc się z wewnątrzkomórkowym białkiem-tubuliną hamuje powstawanie mikrotubuli biorących udział w procesie mitozy. W komórkach nowotworowych hamuje wybiórczo mechanizmy naprawy DNA oraz syntezę RNA (hamuje polimerazę RNA zależną od DNA). Winkrystyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i jest głównie wydzielana do pęcherzyka żółciowego, gdzie osiąga maksymalne stężenie po 60 min po podaniu. Tylko 10-20 % wstrzykniętej dawki jest wykrywane w moczu. Zaobserwowano zwiększone kumulowanie się winkrystyny w trzustce, śledzionie, nerkach, płucach i wątrobie. Wiąże się z białkami osocza w 48%. Mocne i trwałe wiązanie winkrystyny z tkankami układu nerwowego może spowodować wystąpienie klinicznych objawów neurotoksyczności. Jest wydalana głównie z kałem (70%) i z moczem (12%). Lek w niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg. Po podaniu dożylnym eliminacja ma przebieg trójfazowy, T0,5 dla poszczególnych faz: 4-5 min, 2-3 h, 19-155 h.

Wskazania

Jako składnik leczenia skojarzonego bądź w monoterapii w: ostrej białaczce limfoblastycznej, chorobie Hodgkina (ziarnica złośliwa), lub chłoniakach nieziarniczych (non-Hodgkin lymphona), mięśniakomięsaku prążkowanym (rhabdomyosarcoma), mięsaku kości i tkanek miękkich, mięsaku Ewinga, nerwiaku zarodkowym (neuroblastoma), guzie Wilmsa, raku sutka, raku drobnokomórkowym płuc, większości guzów litych.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na składniki preparatu. Zahamowanie czynności szpiku. Choroby neuromięśniowe (takie jak demielinizująca postać choroby Charcota-Mariego-Tootha). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Radioterapia wątroby. Zaparcia oraz istniejące ryzyko wystąpienia niedrożności jelit (szczególnie u dzieci). Wcześniaki, noworodki, dzieci w wieku do 3 lat (ze względu na zawartość alkoholu benzylowego).

Środki ostrożności

Podawać wyłącznie dożylnie; dooponowe lub dokanałowe podanie winkrystyny prowadzi do zgonu. Podawanie preparatu wymaga zwiększonej ostrożności w przypadku niedawnego lub jednoczesnego leczenia cytotoksycznego lub radioterapii, w przypadku leukopenii lub trombocytopenii, w zaburzeniach czynności wątroby oraz u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadku wystąpienia objawów neurotoksyczności (np. hiporefleksja, parestezja, hipotonia i (lub) osłabienie ruchowe), leczenie należy odstawić. Działanie neurotoksyczne winkrystyny może sumować się z działaniem innych środków neurotoksycznych lub może się nasilać pod wpływem radioterapii rdzenia kręgowego i choroby neurologicznej. U wszystkich pacjentów otrzymujących preparat zaleca się wprowadzenie rutynowego profilaktycznego postępowania przeciwko zaparciom (ze względu na ryzyko porażennej niedrożności jelit). Ostrożnie stosować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Należy regularnie monitorować wartość hemoglobiny i hematokrytu, ilość płytek krwi, rodzaj i ilość leukocytów, aktywność AlAT i AspAT, stężenie bilirubiny w surowicy oraz aktywność dehydrogenazy mleczanowej. Jednakże należy pamiętać, że zazwyczaj działanie toksyczne na układ nerwowy, a nie zahamowanie aktywności szpiku kostnego jest przyczyną niestosowania większych dawek. Należy być wyczulonym na wystąpienie jakichkolwiek powikłanych zakażeń z powodu leukopenii. Jeśli podczas leczenia wartość ta spadnie poniżej 3000/mm3, leczenie należy przerwać i zaleca się również profilaktyczne podanie antybiotyku. Jeśli u pacjenta występuje obecnie leukopenia lub powikłane zakażenie, należy uważnie rozważyć podanie kolejnej dawki winkrystyny. Aby zapobiec wystąpieniu ostrej nefropatii moczanowej, należy regularnie monitorować stężenie kwasu moczowego w surowicy oraz zapewnić odpowiednia podaż płynów i diurezę. W przypadku, gdy stężenie kwasu moczowego w surowicy zwiększy się, może być konieczne podanie allopurynolu lub alkalizacja moczu. Jeśli wystąpi hiponatremia lub zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH), należy czasowo przerwać leczenie winkrystyną, zmniejszyć podaż płynów oraz, jeśli to konieczne, podać leki moczopędne. Należy unikać kontaktu preparatu z oczami bądź skórą.

Ciąża i laktacja

Nie zaleca się stosowania w ciąży, szczególnie w I trymestrze (lek może działać teratogennie). Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winkrystyną oraz przez 6 mies. po jego zakończeniu. Pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia powinny zostać poinformowane o zagrożeniach dla rozwoju płodu i znajdować się pod ścisłą obserwacją. Winkrystyna może wykazywać działania genotoksyczne - należy rozważyć możliwość skorzystania z poradnictwa genetycznego przez pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia winkrystyną, a także przez pacjentki, które planują urodzenia dziecka po zakończeniu terapii. Karmienie piersią musi zostać przerwane podczas leczenia winkrystyną. Leczenie winkrystyną może spowodować przemijającą lub trwałą bezpłodność - przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości zamrożenia nasienia.

Działania niepożądane

Bardzo często: łysienie (odwracalne po odstawieniu winkrystyny). Często: przemijająca trombocytoza, duszności i skurczu oskrzeli (szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania mitomycyny; objawy występują nagle; mogą mieć ciężki i zagrażający życiu przebieg), neuropatia obwodowa (postać mieszana ruchowo-czuciowa), nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha (w tym ból brzucha o charakterze kolkowym), azoospermia (obserwowano u mężczyzn leczonych złożoną chemioterapią z udziałem winkrystyny i prednizonu z cyklofosfamidem lub mechloretaminą i prokarbazyną), podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, drgawki (często w połączeniu z nadciśnieniem; u dzieci donoszono o kilku przypadkach drgawek, po których wystąpiła śpiączka), działanie toksyczne na autonomiczny i ośrodkowy układ nerwowy (zaburzenia świadomości, depresja, pobudzenie, bezsenność, splątanie, psychozy i omamy), głuchota, choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego (u pacjentów, którzy wcześniej poddawani byli chemioterapii skojarzonej z winkrystyną lub radioterapii śródpiersia), utrata masy ciała, anoreksja, biegunka, niedrożność porażenna jelit (szczególnie u małych dzieci), poliuria, dyzuria, zatrzymanie moczu w wyniku atonii pęcherza moczowego, hiperurykemia, nefropatia moczanowa, brak menstruacji, gorączka, zapalenie żył, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwica występujące po podrażnieniu ściany naczynia lub wynaczynieniu w trakcie podawania preparatu. Rzadko: reakcje alergiczne np. anafilaksja, wysypka i obrzęk (u pacjentów leczonych winkrystyną jako część chemioterapii skojarzonej), nadciśnienie, niedociśnienie, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, martwica i (lub) perforacja jelit, choroba zarostowa żył wątrobowych (szczególnie u dzieci), zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH), ból głowy. Częstość nieznana: zespół rozpadu guza, zapalenie trzustki, nietrzymanie moczu. Neurotoksyczność jest zależna od dawki i wieku pacjenta. Na początku występują tylko zaburzenia czuciowe i parestezja, w dalszym toku leczenia - nerwobóle, m.in. żuchwy i jąder, a następnie zaburzenia motoryczne. U pacjentów kontynuujących leczenie opisywano zniesienie odruchów głębokich, zespół opadającej stopy, słabość mięśni, ataksję i porażenia. Winkrystyna może wpłynąć na nerwy czaszkowe, prowadząc do niedowładu i (lub) porażenia poszczególnych mięśni kontrolowanych przez nerwy czaszkowe, bez jednoczesnego osłabienia innych mięśni. Porażenie nerwu czaszkowego i osłabienie mięśni krtani może powodować zachrypnięcie oraz niedowład strun głosowych wraz z zagrażającym życiu obustronnym niedowładem strun głosowych. Osłabienie mięśni zewnątrzgałkowych oczu może powodować opadanie powiek oraz neuropatię oczną i zewnątrzgałkową. Opisywano przypadki przemijającej ślepoty korowej. Obserwowano przypadki podwójnego widzenia oraz atrofii ocznej.

Interakcje

W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych należy zwiększyć częstość monitorowania INR. Alkaloidy barwinka są metabolizowane przez izoenzym 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) oraz są substratami glikoproteiny P. Dlatego też, zwiększone stężenie winkrystyny w osoczu może wystąpić podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 i glikoproteiny P, takich jak na przykład rytonawir, nelfinawir, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, cyklosporyna, nifedypina i nefazodon. Jednoczesne podawanie itrakonazolu i winkrystyny związane było z wczesnym i (lub) nasilonym występowaniem neuromięśniowych działań niepożądanych, co prawdopodobnie związane było z zahamowaniem metabolizmu winkrystyny. Ostrożnie stosować z fenytoiną z powodu zmniejszenia stężenia fenytoiny we krwi oraz zwiększenia częstości drgawek. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania fenytoiny, należy przeprowadzić dostosowanie dawki na podstawie oznaczenia stężenia we krwi. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkiej i przedłużającej się neuropatii obwodowej związanej z jednoczesnym podawaniem neurotoksycznych preparatów leczniczych (takich jak izoniazyd oraz L-asparaginaza, a także cyklosporyna A). Neurotoksyczne działanie leku jest mniejsze, jeśli asparginazę zastosuje się po winkrystynie lub jednocześnie z nią. Jednoczesne podawanie ze szczepionkami jest zabronione. Czas pomiędzy odstawieniem preparatów leczniczych powodujących immunosupresję, a powrotem zdolności organizmu do reagowania na szczepionkę jest zależny od intensywności terapii oraz rodzaju produktu immunosupresyjnego, choroby podstawowej i innych czynników (od 3 miesięcy do 1 roku). U pacjentów poddawanych chemioterapii wchłanianie digoksyny może być zmniejszone - konieczne może być dostosowanie jej dawki. Podczas jednoczesnego stosowania z mitomycyną opisywano występowanie ostrej niewydolności oddechowej, sinicy, duszności, częstych nacieków na płucach i zapalenia płuc, w pojedynczych przypadkach prowadzące do zgonu. Należy unikać jednoczesnego podawania z doksorubicyną, prednizolonem lub interferonem alfa-n1 ze względu na zwiększone ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego. Przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny lub takrolimusu może wystąpić nadmierne zahamowanie czynności układu odpornościowego z ryzykiem wystąpienia limfoproliferacji. Winkrystyna może zwiększać stężenie kwasu moczowego we krwi. Może być konieczne zwiększenie dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego (probenecyd, sulfinpyrazon). Podawanie allopurynolu może zapobiec hiperurykemii wywołanej przez winkrystynę. Radioterapia (np. naświetlania kręgosłupa w części grzbietowej) może nasilać neuropatię obwodową winkrystyny. Radioterapia i leki powodujące zahamowanie czynności szpiku kostnego mogą nasilać zahamowanie czynności szpiku kostnego. U pacjentów z guzem Wilmsa zgłaszano ciężkie działanie toksyczne na wątrobę podczas skojarzonego stosowania winkrystytny i daktynomycyny. Podczas jednoczesnego podawania winkrystyny i czynników stymulujących tworzenie kolonii (GCSF, GM-CSF) zgłaszano większą częstość występowania nietypowych neuropatii z uczuciem kłucia lub pieczenia w odcinkach dystalnych kończyn.

Dawkowanie

Dożylnie. Dorośli: 1,0-1,4 mg/m2 pc. (maksymalnie 2 mg/m2), raz w tygodniu. Całkowita ilość winkrystyny w czasie jednego kursu leczenia nie powinna przekraczać 10-12 mg /m2 pc. Powyższe dawkowanie stosuje się również w większości rodzajów skojarzonego leczenia cytostatykami. Dzieci: 1,4 - 2 mg/m2 pc. w pojedynczej dawce raz w tyg., dla dzieci o mc. ≤10 kg początkowa dawka powinna wynosić 0,05 mg/kg mc. raz w tyg. Czas trwania leczenia wynosi 4-6 tyg. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub z wartością bilirubiny związanej w surowicy powyżej 3 mg/100 ml (51 mikromoli/l), zaleca się stosowanie 50% dawki. W przypadku nasilonego działania neurotoksycznego nie należy podawać preparatu, szczególnie w przypadku porażenia. Gdy objawy się zmniejszą, można wznowić leczenie przy pomocy 50% poprzedniej dawki. Rozpuszczalnik dodaje się do fiolki zawierającej substancję czynną w postaci proszku. Tak przygotowany roztwór zawiera 0,1 mg substancji czynnej w 1 ml roztworu. Następnie roztwór należy rozcieńczyć za pomocą roztworu soli fizjologicznej do maksymalnej objętości 250 ml i podać w postaci wstrzyknięcia dożylnego lub wlewu, w ciągu 1 min. Przed podaniem preparatu należy upewnić się, czy igła jest odpowiednio umiejscowiona w żyle, gdyż podanie leku poza żyłę może spowodować ból i martwicę - w takim przypadku należy natychmiast przerwać podawanie leku, a pozostałą porcję leku podać do innej żyły. Wstrzyknięcie hialuronidazy w miejsce wynaczynienia może złagodzić dolegliwości. Winkrystyny nie należy podawać do żyły w kończynie o słabym krążeniu krwi, ponieważ zwiększa to ryzyko zakrzepicy (np. żylaków, zapalenia żył, nowotworu inwazyjnego).

Uwagi

Z uwagi na neurologiczne działania niepożądane należy wziąć pod uwagę możliwość wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów.

Pharmindex