Reklama
Xalkori - skład
1 kaps. twarda zawiera 200 mg lub 250 mg kryzotynibu.
Reklama
Xalkori - działanie
Selektywny drobnocząsteczkowy inhibitor receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK) oraz inhibitor RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów. Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK i c-Met w testach biochemicznych oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) lub amplifikacja locus genu ALK lub MET. Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając maksymalne stężenia w czasie 4-6 h. Podczas podawania 2 razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Z białkami osocza wiąże się w 91%. Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. T0,5 wynosi 42 h. Ok. 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu.
Reklama
Xalkori - wskazania
Leczenie pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (z obecną rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-positive NSCLC). Leczenie dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Leczenie dorosłych pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca.
Reklama
Xalkori - przeciwwskazania
Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Reklama
Xalkori - ostrzeżenia
W badaniach klinicznych u mniej niż 1% pacjentów zgłaszano indukowaną przez lek hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu, a także jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN (górna granicy normy) oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej. Zwiększenia parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu leku. Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej 2 razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów stopnia 2., 3. i 4. W badaniach klinicznych u 1% pacjentów stosowanie leku wiązało się z rozwojem ciężkiego, zagrażającego życiu lub prowadzącego do zgonu zapalenia płuc. Należy monitorować pacjentów, czy nie wystąpią u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc lek należy odstawić. Należy wykluczyć inne przyczyny zapalenia płuc oraz odstawić na stałe lek u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z leczeniem. Ponadto obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. torsade de pointes) lub nagłego zgonu. Ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne oraz u pacjentów z występującą chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitów (np. wtórnymi do biegunki i wymiotów); należy zachować ostrożność u tych pacjentów oraz podczas stosowania leku należy rozważyć okresowe monitorowanie elektrokardiogramów i elektrolitów. Należy w miarę możliwości unikać stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi lekami spowalniającymi czynność serca (np. β-adrenolitykami, lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, takimi jak werapamil i diltiazem, klonidyną, digoksyną) ze względu na zwiększone ryzyko objawowej bradykardii. Należy regularnie monitorować częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze. Zalecenia dotyczące leczenia pacjentów, u których wystąpiła objawowa bradykardia - patrz Dawkowanie. W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu działania niepożądane w postaci niewydolności serca. Pacjenci, zarówno z występującymi wcześniej zaburzeniami serca, jak i bez nich, którzy otrzymują kryzotynib, powinni być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca (duszność, obrzęk, szybki przyrost masy ciała w wyniku zatrzymania płynów). W przypadku zaobserwowania takich objawów należy rozważyć tymczasowe odstawienie leku, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Ze względu na częste przypadki neutropenii i leukopenii należy monitorować u pacjentów morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Po wprowadzeniu kryzotynibu do obrotu zgłaszano przypadki perforacji w obrębie przewodu pokarmowego prowadzące do zgonu. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem perforacji w obrębie przewodu pokarmowego (np. z zapaleniem uchyłków jelita w wywiadzie, przerzutami nowotworowymi do przewodu pokarmowego, przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego). Należy przerwać podawanie kryzotynibu pacjentom, u których wystąpi perforacja w obrębie przewodu pokarmowego. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek u pacjentów na początku oraz w trakcie leczenia kryzotynibem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka lub z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy dostosować dawkę kryzotynibu. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego lub ROS1- dodatniego NSCLC innego niż gruczolakorak, w tym raka płaskonabłonkowego. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej 200 mg lub 250 mg, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.
Reklama
Xalkori - ciąża
Leku nie stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Lek może uszkadzać płód podczas stosowania w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Należy poinformować kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego - podczas przyjmowania leku należy unikać karmienia piersią. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania leku unikały zachodzenia w ciążę. W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Płodność. Lek może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.
Reklama
Xalkori - efekty uboczne
Bardzo często: neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, zmniejszenie apetytu, neuropatia, zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia, zawroty głowy, bradykardia, wymioty, nudności, biegunka, zaparcie, ból brzucha, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wysypka, zmęczenie, obrzęk. Często: hipofosfatemia, niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT w EKG, omdlenia, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie przełyku, niestrawność, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, torbiel nerki, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi. Niezbyt często: perforacja przewodu pokarmowego, niewydolność wątroby, ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek.
Xalkori - interakcje
Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu; należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (niektóre inhibitory proteaz jak atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze jak itrakonazol, ketokonazol i worykonazol, niektóre makrolidy np. klarytromycyna, telitromycyna oraz troleandomycyna). Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać. Ponadto, nie ustalono wpływu inhibitorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu; należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutynę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego. Ponadto, nie ustalono wpływu induktorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem; gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Badania in vitro wskazują, że kryzotynib jest inhibitorem CYP2B6, dlatego kryzotynib może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych preparatów, które są metabolizowane przez CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz). Badania in vitro na ludzkich hepatocytach wskazują, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) oraz konstytutywny receptor androstanu (CAR) [np. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1]. Jednak, po jednoczesnym podaniu kryzotynibu z substratem badawczym CYP3A4, midazolamem, nie obserwowano indukcji in vivo. Należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z preparatami, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmianie. Nie ustalono wpływu hamującego kryzotynibu na UGT, a szczególnie na UGT1A1; należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z substratami UGT, takimi jak paracetamol, morfina lub irynotekan. Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach, z tego względu podawanie kryzotynibu z preparatami, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane; zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi lekami. W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT; należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z preparatami, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT lub preparatami, które mogą indukować torsade de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.); w przypadku skojarzonego leczenia tymi preparatami należy monitorować odstęp QT. W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z preparatami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, Β-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflochiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.
Xalkori - dawkowanie
Doustnie. Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu w kierunku ALK lub ROS1. Ocenę ALK-dodatniego lub ROS1-dodatniego NSCLC należy przeprowadzić w laboratoriach z udowodnionym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dorośli: 250 mg 2 razy na dobę, leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Po wystąpieniu obiektywnej progresji choroby u niektórych pacjentów można rozważyć przedłużenie leczenia, ale nie wykazano dodatkowych korzyści. W przypadku pominięcia dawki, lek przyjąć jak najszybciej, chyba że pozostało mniej niż 6 h do następnej dawki. Dostosowanie dawki. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji konieczna może być przerwa w stosowaniu leku i (lub) zmniejszenie dawki. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg 2 razy na dobę. W przypadku gdy konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki można ją zmodyfikować do 250 mg raz na dobę, po uwzględnieniu indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. W przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych (z wyjątkiem limfopenii): stopnia 3. - lek należy odstawić do uzyskania stopnia ≤2, wówczas powrócić do tego samego schematu dawkowania; stopnia 4. - lek należy odstawić do uzyskania stopnia ≤2., wówczas powrócić do dawki 200 mg 2 razy na dobę, a w przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę, odstawić na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. W przypadku wystąpienia niehematologicznych działań toksycznych: zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia ≤1. - lek odstawić do uzyskania stopnia ≤1. lub wartości początkowej, wówczas powrócić do dawki 200 mg 2 razy na dobę; zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazy lub hemolizy) - lek odstawić na stałe; zapalenie płuc jakiegokolwiek stopnia (niezwiązane z progresją NSCLC, inną chorobą płuc, zakażeniem lub efektem naświetlań) - lek odstawić w przypadku podejrzenia, a w przypadku rozpoznania odstawić na stałe; wydłużenie odstępu QTc stopnia 3. - lek odstawić do uzyskania stopnia ≤1., wówczas powrócić do dawki 200 mg 2 razy na dobę; wydłużenie odstępu QTc stopnia 4. - lek odstawić na stałe; bradykardia 2., 3. stopnia - odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1. lub częstości rytmu serca wynoszącej 60 lub więcej, ocenić stosowane jednocześnie leki powodujące bradykardię, a także preparaty przeciwnadciśnieniowe - jeśli ustalono, który lek wywołał bradykardię i odstawiono go lub zmodyfikowano jego dawkę, powrócić do wcześniej stosowanej dawki kryzotynibu po uzyskaniu stopnia ≤ 1. lub częstości rytmu serca wynoszącej 60 lub więcej, a jeśli nie ustalono, który lek jest przyczyną bradykardii, lub jeśli nie został odstawiony ani nie zmodyfikowano jego dawki, powrócić do stosowania kryzotynibu w zmniejszonej dawce po uzyskaniu stopnia ≤ 1. lub częstości rytmu serca wynoszącej 60 lub więcej; bradykardia stopnia 4. – lek odstawić na stałe, jeśli nie ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków jest przyczyną bradykardii; jeśli ustalono, który z leków jest przyczyną bradykardii i odstawiono go lub zmodyfikowano jego dawkę, powrócić do dawki 250 mg raz na dobę po uzyskaniu stopnia ≤ 1. lub częstości rytmu serca wynoszącej 60 lub więcej, często monitorując stan pacjenta; zaburzenia oka stopnia 4. (utrata wzroku) – odstawić lek. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej kryzotynibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób w podeszłym wieku. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka początkowa wynosi 200 mg 2 razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka początkowa wynosi 250 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy zmniejszyć dawkę początkową kryzotynibu przyjmowanego doustnie do 250 mg raz na dobę. Po upływie co najmniej 4 tygodni leczenia można zwiększyć dawkę do 200 mg 2 razy na dobę w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji.
Lek można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Kaps. nie należy kruszyć, rozpuszczać lub otwierać.
Xalkori - uwagi
Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, z powodu możliwych do wystąpienia zaburzeń widzenia, zawrotów głowy lub zmęczenia.
