Znajdź lek

Xalkori

Działanie

Selektywny drobnocząsteczkowy inhibitor receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK) oraz inhibitor RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów. Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK i c-Met w testach biochemicznych oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) lub amplifikacja locus genu ALK lub MET. Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając maksymalne stężenia w czasie 4-6 h. Podczas podawania 2 razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Z białkami osocza wiąże się w 91%. Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. T0,5 wynosi 42 h. Ok. 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu.

Wskazania

Leczenie dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim (z obecną rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-positive NSCLC).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Środki ostrożności

W badaniach klinicznych u mniej niż 1% pacjentów zgłaszano indukowaną przez lek hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu, a także jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN (górna granicy normy) oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej. Zwiększenia parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu leku. Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby. Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej 2 razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów stopnia 2., 3. i 4. W badaniach klinicznych u 1% pacjentów stosowanie leku wiązało się z rozwojem ciężkiego, zagrażającego życiu lub prowadzącego do zgonu zapalenia płuc. Należy monitorować pacjentów, czy nie wystąpią u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc lek należy odstawić. Należy wykluczyć inne przyczyny zapalenia płuc oraz odstawić na stałe lek u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z leczeniem. Ponadto obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. torsade de pointes) lub nagłego zgonu. Ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne oraz u pacjentów z występującą chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitów (np. wtórnymi do biegunki i wymiotów); należy zachować ostrożność u tych pacjentów oraz podczas stosowania leku należy rozważyć okresowe monitorowanie elektrokardiogramów i elektrolitów. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku 65 lat i powyżej oraz pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego NSCLC innego niż gruczolakorak (kliniczna korzyść może być mniejsza w tej podgrupie pacjentów, co należy wziąć pod uwagę przed podjęciem decyzji dotyczącej indywidualnego leczenia).

Ciąża i laktacja

Leku nie stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Lek może uszkadzać płód podczas stosowania w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Należy poinformować kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego - podczas przyjmowania leku należy unikać karmienia piersią. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania leku unikały zachodzenia w ciążę. W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji.

Działania niepożądane

Bardzo często: neutropenia, zmniejszenie apetytu, neuropatia, zawroty głowy, zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia, wymioty, nudności, biegunka, zaparcie, zmęczenie, obrzęk, zwiększenie aktywności AlAT. Często: leukopenia, limfopenia, niedokrwistość, hipofosfatemia, bradykardia, zapalenie płuc, zaburzenia przełyku, niestrawność, wysypka, wydłużenie odstępu QT w EKG, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi. Niezbyt często: torbiel nerki.

Interakcje

Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu; należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (niektóre inhibitory proteaz jak atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze jak itrakonazol, ketokonazol i worykonazol, niektóre makrolidy np. klarytromycyna, telitromycyna oraz troleandomycyna). Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać. Ponadto, nie ustalono wpływu inhibitorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu; należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutynę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego. Ponadto, nie ustalono wpływu induktorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem; gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Badania in vitro wskazują, że kryzotynib jest inhibitorem CYP2B6, dlatego kryzotynib może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych preparatów, które są metabolizowane przez CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz). Badania in vitro na ludzkich hepatocytach wskazują, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) oraz konstytutywny receptor androstanu (CAR) [np. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1]. Jednak, po jednoczesnym podaniu kryzotynibu z substratem badawczym CYP3A4, midazolamem, nie obserwowano indukcji in vivo. Należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z preparatami, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmianie. Nie ustalono wpływu hamującego kryzotynibu na UGT, a szczególnie na UGT1A1; należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z substratami UGT, takimi jak paracetamol, morfina lub irynotekan. Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach, z tego względu podawanie kryzotynibu z preparatami, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane; zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi lekami. W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT; należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z preparatami, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT lub preparatami, które mogą indukować torsade de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki
neuroleptyczne, itp.); w przypadku skojarzonego leczenia tymi preparatami należy monitorować odstęp QT. W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z preparatami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflochiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.

Dawkowanie

Doustnie. Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu w kierunku ALK. Ocenę ALK-dodatniego NSCLC należy przeprowadzić w laboratoriach z udowodnionym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dorośli: 250 mg 2 razy na dobę, leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Po wystąpieniu obiektywnej progresji choroby u niektórych pacjentów można rozważyć przedłużenie leczenia, ale nie wykazano dodatkowych korzyści. W przypadku pominięcia dawki, lek przyjąć jak najszybciej, chyba że pozostało mniej niż 6 h do następnej dawki. Dostosowanie dawki. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji konieczna może być przerwa w stosowaniu leku i (lub) zmniejszenie dawki. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę należy zmniejszyć do 200 mg 2 razy na dobę. W przypadku gdy konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki można ją zmodyfikować do 250 mg raz na dobę, po uwzględnieniu indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. W przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych (z wyjątkiem limfopenii): stopnia 3. - lek należy odstawić do uzyskania stopnia ≤2, wówczas powrócić do tego samego schematu dawkowania; stopnia 4. - lek należy odstawić do uzyskania stopnia ≤2., wówczas powrócić do dawki 200 mg 2 razy na dobę, a w przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę, odstawić na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. W przypadku wystąpienia niehematologicznych działań toksycznych: zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia ≤1. - lek odstawić do uzyskania stopnia ≤1. lub wartości początkowej, wówczas powrócić do dawki 200 mg 2 razy na dobę; zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazy lub hemolizy) - lek odstawić na stałe; zapalenie płuc jakiegokolwiek stopnia (niezwiązane z progresją NSCLC, inną chorobą płuc, zakażeniem lub efektem naświetlań) - lek odstawić w przypadku podejrzenia, a w przypadku rozpoznania odstawić na stałe; wydłużenie odstępu QTc stopnia 3. - lek odstawić do uzyskania stopnia ≤1., wówczas powrócić do dawki 200 mg 2 razy na dobę; wydłużenie odstępu QTc stopnia 4. - lek odstawić na stałe. Brak zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ciężką i schyłkową chorobą nerek oraz pacjentów w podeszłym wieku (brak dostępnych danych). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się dostosowywania dawki początkowej.
Lek można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Kaps. nie należy kruszyć, rozpuszczać lub otwierać.

Uwagi

Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, z powodu możliwych do wystąpienia zaburzeń widzenia, zawrotów głowy lub zmęczenia.

Pharmindex