Genetyka nowotworów

Genetyka nowotworów

Ocena użytkowników

(liczba ocen 3)

Genetyka nowotworów jest czynnikiem warunkującym występowanie zmian nowotworowych. Wszystkie nowotwory wywoływane są przez nieprawidłowe mutacje genetyczne zachodzące w komórkach. Wiele z nich jest dziedziczne.

Spis treści

U podłoża wszystkich zmian nowotworowych leżą mutacje genetyczne, spowodowane czynnikami zewnętrznymi (egzogennymi teratogenami) lub endogennymi (mutacjami odziedziczonymi lub powstałymi na skutek zmian epigenetycznych).

W genetyce klinicznej oraz molekularnej stosuje się klasyfikacje zmian genetycznych (oraz genów) umożliwiającą identyfikację i klasyfikację zarówno czynników pierwotnych, jak i wtórnych prowadzących do wystąpienia chorób nowotworowych.

Nowotwory - czynniki genetyczne

Onkogeny i protoonkogeny to umowne (oparte tylko na udziale poszczególnych genów w procesach) grupy genów odpowiedzialnych za ewentualne powstawanie lub zapobieganie powstawania zmian prowadzących do powstania komórek nowotworowych, a tym samym - do powstania choroby nowotworowej.

Zobacz wideo: Czy każdy nowotwór powoduje ból?

Onkogeny jest to bardzo liczna i niejednolita pod względem klasyfikacji grupa genów, których mutacje lub inne zmiany w ekspresji lub ewentualnej obróbce produktów końcowych (białek) prowadzą do zaburzenia funkcjonowania komórki. Większość genów zakwalifikowanych do tej grupy są to geny wyciszone (inaczej nieaktywne) – przynajmniej w większości faz życia komórki. Onkogeny znajdujące się w naszych komórkach mogą mieć pochodzenie egzogenne (w przypadku ludzi i organizmów eukariotycznych określane są c-onc) lub egzogenne, pochodzące z zewnątrz naszego organizmu – najczęściej wirusowe określane v-onc.

Protoonkogeny stanowią grupę genów, których ciągłe działanie prowadzi do inaktywacji onkogenów lub do neutralizacji produktów ich działania. Protoonkogeny są aktywnymi genami endogennymi.

Genetyka nowotworów - onkogeny

Różnicowanie na onkogeny endo- i egzogenne ma szczególne znaczenie przy analizie etiologii obserwowanych u pacjenta zmian. Wirusowe onkogeny pojawiają się w genomie gospodarza w momencie infekcji wirusowej. Kiedy materiał genetyczny wirusa zostaje wbudowany w DNA gospodarza mamy kilka możliwości aktywacji procesów prowadzących do powstania zmian nowotworowych w tkance:

  • materiał genetyczny wirusa zawiera już „aktywny” onkogen;
  • w trakcie wbudowywania materiału genetycznego wirusa w DNA gospodarza dochodzi do aktywacji nieaktywnych endoenkogenów;
  • w czasie wbudowywania materiału genetycznego wirusa dochodzi do inaktywacji protoonkogenów gospodarza.

W przypadku onkogenów c-onc, aktywacja dokonywana jest na drodze mutacji (w przypadku zmian monogenowych,czyli dotyczących jednego genu), są to najczęściej mutacje recesywne – a więc takie, w przypadku których obie wersje genu muszą ulec mutacji, aby doszło do dalszych etapów procesu nowotworzenia).

Onkogeny c-onc mogą być genami nieaktywnymi (pseudogenami – które dopiero w momencie zaistnienia mutacji uzyskują ponowną aktywność transkrypcyjną), jak również do tej grupy zalicza się geny, które w komórce są aktywne (ale o bardzo niskiej sile ekspresji) lub były aktywne w początkowych etapach rozwoju komórki, a nawet całej tkanki.

Większość onkogenów powoduje intensywny wzrost i podziały komórkowe, co jest charakterystyczne dla młodych tkanek czy wręcz komórek o charakterze embrionalnym (stąd też w wielu hipotezach badawczych przyrównuje się właściwości komórek nowotworowych do właściwości macierzystych komórek zarodkowych).

Genetyka nowotworów - protoonkogeny

Jak wspomniano wcześniej protoonkogeny (podobnie jak onkogeny) nie są jednolitą grupą genów. W przeciwieństwie do większości onkogenów protoonkogeny są genami aktywnymi non-stop, co więcej - poziom ich ekspresji (a tym samym właściwych produktów funkcyjnych – białek) wzrasta w przypadkach, kiedy:

  • aktywacji ulega onkogen i wzrasta poziom produktów jego ekspresji (aktywnych białek nowotworowych);
  • w komórce pojawiają się czynniki mogące aktywować onkogeny.

Najbardziej znanym genem, a zarówno białkiem o charakterze protoonkogennym jest gen p53 oraz białko p53. Gen p53 jest jednym z głównych protoonkogenów jakimi dysponuje większość organizmów zwierząt wyższych (w tym człowiek). Jego mutacja lub zupełna dysfunkcja produktu białkowego prowadzi do wystąpienia zmian nowotworowych w komórce.

Genentyka nowotworów - proces nowotworowy

Do procesu nowotworzenia i powstania komórki nowotworowej dochodzi w momencie zupełnej destabilizacji (załamani równowagi) układu onkogeny–protoonkogeny. U podstaw każdego procesu nowotworowego leży zawsze znaczący wzrost ilości aktywnego białka kodowanego przez onkogen (znacznie przewyższający ilość aktywnych białek kodowanych przez protoonkogeny) lub inaktywacja lub drastyczny spadek ilości aktywnych białek kodowanych przez protoonkogeny.

Produkty białkowe kodowane przez onkogeny, w głównej mierze prowadzą do wyciszenia sygnałów komórkowych takich jak:

  • regulacja wzrostu komórki,
  • regulacja podziałów komórki, 
  • zegar biologiczny komórki (inaczej zjawisko określane jest wyciszeniem momentu programowanej śmierci komórki).

Większość dysfunkcyjnych komórek jest wychwytywanych przez układ immunologiczny (komórki nowotworowe mają nieco odmienny skład białkowy na powierzchni błony komórkowej, prze co stają się widoczne dla systemów obronnych organizmu) lub w wyniku innych procesów np. zaburzenia czepności powierzchniowej ulęgają eliminacji. Niestety około jedna na sto milionów – do miliarda komórek nowotworowych przeżywa i może stanowić realne zagrożenie rozwinięcia choroby nowotworowej.

Dziedziczenie nowotworów - kiedy wzrasta ryzyko zachorowania?

Jak w przypadku każdej zmiany genetycznej, istnieje ryzyko odziedziczenia predyspozycji do wystąpienia choroby nowotworowej od swoich rodziców. We wcześniejszych akapitach wspomniano, iż w przypadku onkogenów egzogennych jednym z czynników mogą być zmiany punktowe o charakterze mutacji recesywnych (aczkolwiek istnieją choroby nowotworowe, u podstaw których leżą mutacje dominujące). Mutacje recesywne stanowią szczególny typ zmian materiału genetycznego, które nie powodują wystąpienia choroby bezpośrednio, aczkolwiek ich obecność powoduje wzrost ryzyka zachorowalności na dany typ nowotworu.

Jak to jest możliwe?

Kiedy dziedziczymy od jednego z rodziców uszkodzony gen, to 50% wszystkich kopii tego genu w każdej komórce naszego ciała (za wyjątkiem komórek rozrodczych – według prostych zasad genetyki Mendlowskiej tylko połowa z nich posiada uszkodzony gen) posiada uszkodzony materiał genetyczny. Wystąpienie dodatkowego czynnika (chemicznego, fizycznego lub biologicznego) może doprowadzić do mutacji drugiej, prawidłowej kopii genu. W takiej sytuacji dochodzi do „aktywacji” onkogenu i rozpoczęcia procesu, który w perspektywie może prowadzić do nowotworzenia komórkowego.

Sama obecność mutacji oraz czynnika aktywującego nie wystarczają do przekształcenia zdrowej komórki ciała w komórkę nowotworową. Po aktywacji onkogenu lub deaktywacji protoonkogenu, w komórce dochodzi do dalszych procesów transformacyjnych. Komórka, aby stać się komórka nowotworową, musi zmienić swoje właściwości. Najczęściej transformowane komórki zaczynają produkować białka powierzchniowe, dzięki którym nabierają zdolności swobodnej migracji po układzie.

Dochodzi również do wyciszenia pewnych szlaków komórkowych, które są odpowiedzialne za kontakt komórki ze środowiskiem zewnętrznym (wtedy tez komórki stają się „głuche” na polecenia programowanej śmierci wysyłane przez systemy obronne organizmu). Tak zmieniona komórka może dopiero wejść w fazę intensywnych podziałów komórkowych. Komórki guza nowotworowego wykazują również wspólną cechę – potrafią produkować czynniki odpowiedzialne za procesy angiogenezy w organizmie (procesy odpowiedzialne za powstawanie nowych naczyń krwionośnych). Dzięki tej strategii guz „uzyskuje” własny system naczyń krwionośnych, którym jest odżywiany.

Przeczytaj także: Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej

Nowotwory genetyczne

Poniżej wymieniono jednostki, których wystąpienie jest determinowane dziedzicznym czynnikiem genetycznym:

  • ataksja-telangiektazja – wywołana mutacją genu ATM;
  • rak piersi – wywołany najczęściej mutacją genów BRCA1 i BRCA2;
  • rak jelita grubego – w chwili obecnej badanych jest kilka genów kandydatów;
  • rodzinna polipowatość gruczolakowata – wywołany mutacją genu APC;
  • dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego - wywołany mutacją genów z rodziny hMSH;
  • zespół Li-Fraumaniego - wywołany mutacją genu p53;
  • zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 - wywołany mutacją genu MEN1;
  • neurofibromatoza typu 1 - wywołana mutacją genu NF1;
  • neurofibromatoza typu 2 - wywołana mutacją genu NF2;
  • retinoblastoma - wywołana mutacją genu RB1;
  • stwardnienie guzowate - wywołane mutacją genów z rodziny TSC;
  • guz Wilmsa - wywołany mutacją genu WT1.

Istnieją nowotwory, u podłoża których leżą zmiany obejmujące więcej niż jeden gen czy pojedynczą mutację punktową. Przykładem takiej choroby jest przewlekła białaczka szpikowa. Przyczyną bezpośrednią jednostki jest rearanżacja chromosomowa prowadząca do fuzji dwóch genów bcr i c-abl. Powstały w wyniku fuzji jeden gen produkuje białko BRC-ABL, które integracje łączy się z białkami cytoszkieletu komórkowego. Podobnie jak w przypadku innych procesów nowotworzenia, w komórce dochodzi do zaburzeń cyklu komórkowego, podziałów oraz momentu programowanej śmierci.

Obecnie w ośrodkach naukowych prowadzone są badania nad poznaniem dalszych czynników genetycznych warunkujących rozwój chorób nowotworowych, jak również opracowywanie nowych leków biologicznych (aktywnych białek inhibitujących bądź dezaktywujących białka onkogenne) w przypadku jednostek, których etiologia została dokładnie poznana. Niestety wciąż istnieje grupa chorób nowotworowych, których przyczyny genetycznej można się jedynie domyślać.