Nowy sklep

już ON-LINE

Zespół DiGeorge'a - objawy, leczenie, dziedziczenie

Zespół Digeorge’a należy do chorób genetycznych określanych zespołami mikrodelecyjnymi. W czasie rozpoznania zespołu mikrodelecji 22q11.2 niezbędna jest wizyta u takich lekarzy specjalistów jak, m.in.: kardiolog, immunolog, endokrynolog, otolaryngolog i okulista. Poznaj przyczyny, objawy oraz metody leczenia zespołu Digeorge’a.

Spis treści

Zespół Digeorge’a należy do schorzeń genetycznych określanych zespołami mikrodelecyjnymi. Częstość zespołu mikrodelecji 22q11.2 wynosi około 1 na 4 do 5 tysięcy żywych urodzeń (rozbieżność wynika z różnych statystyk populacyjnych podawanych w materiałach źródłowych). Anomalia genetyczna została opisana w 1965 roku na podstawie obserwacji klinicznych pacjentów wykazujących charakterystyczne objawy zaburzeń układu immunologicznego oraz układu sercowo-naczyniowego. W chwili obecnej jest to jedna z najlepiej poznanych chorób genetycznych zarówno pod względem etiologii (znamy dokładne przyczyny genetyczne), jak i objawów klinicznych (opisanych ponad 180 – najczęstsze podane w punkcie Objawy choroby).

Ze względu na mnogość zmian i charakterystycznych ich układów (opisywanych w literaturze klinicznej jako oddzielne syndromy, zespoły) w niniejszym artykule przyjęto, dla określenia zespołu, nomenklaturę nazewniczą stosowaną w cytogenetyce molekularnej czyli zespół mikrodelecji 22q11.2.

Zespół DiGeorge'a - przyczyny

Przyczyną wystąpienia obrazu klinicznego zespołu jest ubytek fragmentu długiego ramienia chromosomu 22 pary – sekwencji 22q11.2 (stąd też częstym określeniem stosowanym w opisie cytogenetycznym jest monosomia 22q11.2). Zapis cytogenetyczny zmiany przedstawiany jest w następujący sposób: 46,XX del(22)(q11.21q11.23) w przypadku dziewczynek/kobiet i 46,XY del(22)(q11.22q11.23) w przypadku chłopców/mężczyzn.

Utrata części genów znajdujących się w obrębie mikrodelecji prowadzi do zaburzeń rozwoju i migracji komórek we wczesnym okresie rozwojowym płodu (zburzenia dotyczą komórek 3. i 4. łuku oskrzelowego oraz komórek grzebienia nerwowego). Zaistniałe perturbacje prowadzą do malformacji rozwojowych i funkcjonalnych narządów okolicy głowy i szyi, co w konsekwencji prowadzi do wystąpienia objawów klinicznych. Przyczyny wystąpienia zaburzeń w strukturze chromosomów mogą być różne. W większości przypadków są to zmiany de novo (obecne tylko u pacjenta, powstałe w wyniku mutacji chromosomowych na etapie tworzenia się gamet lub pierwszych podziałów komórkowych).

Kolejną przyczyną wystąpienia zespołu mikrodelecji 22q11.2 u dziecka jest obecność translokacji zrównoważonej fragmentu długiego ramienia chromosomu 22. pary u jednego z rodziców. Nosiciele translokacji zrównoważonej są osobami w pełni zdrowymi, nie wykazującymi niepokojących objawów czy symptomów – w ich przypadku ilość materiału genetycznego w jądrze komórkowym nie uległa zmianie ilościowej tylko fragmentarycznemu przeniesieniu na inny chromosom. W trakcie tworzenia się gamet niepełny chromosom 22. pary ulega losowej segregacji i w efekcie otrzymujemy plemnik czy komórkę jajową z niepełną informacją genetyczną.

W przypadku zespołu mikrodelecji 22q11.2 stwierdza się również rodzinne dziedziczenie aberracji chromosomowej - mikrodelecji ww. odcinka chromosomowego. Główną przyczyną zaistniałej sytuacji jest fakt braku świadomości rodziców o obecności takiej zmiany w ich genomie (zespół mikrodelecji charakteryzuje się różnym stopniem nasilenia objawów klinicznych, w niektórych przypadkach są one bardzo niespecyficzne, a wręcz utajone, co dodatkowo utrudnia diagnostykę i rozpoznanie). W oparciu o badania kliniczne i laboratoryjne pacjentów z rodzinnym obciążeniem mutacją chromosomową 22q11.2 sugeruje się, iż w wystąpienie zespołu DiGeorge’a oraz zespołów towarzyszących mogą być zaangażowane inne, dodatkowe sekwencje genetyczne.

We wszystkich przypadkach mikrodelecji 22q11.2 nie stwierdzono obecności zaburzeń o charakterze disomii uniparentalnej, co wyklucza rolę zaburzeń imprintingu rodzicielskiego (metylacji DNA właściwej dla chromosomów pochodzących od ojca i od matki) w procesach prowadzących do rozwinięcia objawów klinicznych.

 

Zespół DiGeorge'a - objawy

Jak wspomniano wcześniej obraz kliniczny (objawy fenotypowe) zespołu mikrodelecji 22q11.2 są bardzo liczne i mogą występować w różnych układach dając charakterystyczne, a zarazem różne, objawy.

Do jednostek najczęściej opisywanych przy zespole mikrodelecji 22q11.2 należą:

  • zespół DiGeorge’a,
  • VCSF (zespół podniebienno-sercowo-twarzowy),
  • CTAFS (Conotruncal Anomaly Face Syndrome),
  • zespół Cayler’a,
  • zespół Optiz G/BBB.

Poniżej wymieniono najczęstsze objawy charakterystyczne dla zespołu mikrodelecji 22q11.2. – w tabeli dodatkowo zaznaczono, które są istotne i najbardziej charakterystyczne w przypadku ww. zespołów. Należy pamiętać o tym, iż nie wszystkie zmiany występują u każdego pacjenta – w niektórych przypadkach manifestacja cech jest bardzo subtelna, a wręcz wyciszona, co niezwykle utrudnia ich detekcję.

Nazwa zespołu Objawy
Zespół DiGeorge’a
  • możliwe opóźnienie umysłowe (przeważnie o charakterze umiarkowanym lub bardzo lekkim),
  • liczne wady serca (wymienione w tekście)*,
  • trudności w karmieniu wynikające z anomalii w budowie podniebienia, krtani i gardła,
  • ulewanie pokarmu przez nos, niechęć do jedzenia, co powoduje mały przyrost masy ciała,
  • problemy z artykulacją i modulacją głosu (chrapliwy głos o wysokich tonach),
  • częste infekcje dróg oddechowych,
  • niedobór odpowiednich czynników oraz limfocytów T z powodu zaburzeń funkcji lub braku grasicy,
  • obniżony poziom wapnia we krwi,
  • niedoczynność tarczycy i/lub przytarczyc,
VCSF
  • liczne wady serca (wymienione w tekście)*,
  • rozszczep podniebienia (otwarty lub podśluzówkowy) z możliwym rozszczepem wargi,
  • możliwe opóźnienie umysłowe (przeważnie o charakterze umiarkowanym lub bardzo lekkim),
  • trudności w karmieniu wynikające z anomalii w budowie podniebienia, krtani i gardła,
  • ulewanie pokarmu przez nos, niechęć do jedzenia co powoduje mały przyrost masy ciała,
  • problemy z artykulacją i modulacją głosu (chrapliwy głos o wysokich tonach),
  • częste infekcje dróg oddechowych,
  • niedoczynność tarczycy i/lub przytarczyc,
CTAFS
  • liczne wady serca (wymienione w tekście)*,
  • częste infekcje dróg oddechowych,
Zespół Cayler’a
  • liczne wady serca (wymienione w tekście)*,
  • częste infekcje dróg oddechowych,
  • rozszczep podniebienia (otwarty lub podśluzówkowy) z możliwym rozszczepem wargi,
  • hyperteloryzm,
Zespół Optiz G/BBB
  • liczne wady serca (wymienione w tekście)*,
  • możliwe opóźnienie umysłowe (przeważnie o charakterze umiarkowanym lub bardzo lekkim),
  • trudności w karmieniu wynikające z anomalii w budowie podniebienia, krtani i gardła,
  • ulewanie pokarmu przez nos, niechęć do jedzenia co powoduje mały przyrost masy ciała,
  • problemy z artykulacją i modulacją głosu (chrapliwy glos o wysokich tonach),
  • częste infekcje dróg oddechowych,
  • u chłopców możliwe niezejście jąder do worka mosznowego,
  • spodziectwo
  • asymetryczna twarz (zarówno w budowie jak i w funkcji, co jest wynikiem zaburzeń w unerwieniu jak i napięciu mięsni mimicznych),
  • tyłożuchwie,
  • płaska podstawa czaszki,
  • pociągła twarz ze spłaszczonym profilem,
  • malformacje rozwojowe w uzębieniu (możliwy brak zawiązków zębów stałych, drobne zęby),
  • małogłowie,
  • kręte naczynia siatkówki,
  • „pokrążone oczy”,
  • zez
  • wąskie szpary powiekowe,
  • wrodzone białawe zabarwienie pierścienia spojówek,
  • zaćma
  • malformacje rozwojowe tęczówki (guzki, szczelina) i siatkówki,
  • małe gałki oczne,
  • pofałdowana krawędź małżowiny usznej z możliwym przyrośniętym płatkiem usznym,
  • małe małżowiny uszne,
  • wąskie zewnętrzne kanały słuchowe,
  • zaburzenia słuchu,
  • częste stany zapalne ucha środkowego,
  • malformacje w budowie nosa oraz drożności nosa,
  • liczne wady serca i układu naczyniowego (ubytek międzykomorowy, ubytek międzyprzedsionkowy, niedorozwój pnia płucnego, tetralogia Fallota, prawostronny łuk aorty, przetrwały przewód tętniczy, wspólny pień tętniczy, przerwanie łuku aorty, wady zastawek aorty, nieprawidłowe tętnice szyjne, atrezja zastawki trójdzielnej, brak tętnicy kręgowej, drobne żyły) – zaburzenia ze strony układu sercowo naczyniowego są głównym kryterium w kierunku diagnostyki ww. zespołów*,
  • niewielki robak mózgu,
  • hypoplazja móżdżku,
  • obniżenie napięcia mięśniowego,
  • drgawki,
  • rozszczep kręgosłupa,
  • malformacje okolic gardła, krtani i odcinka górnego układu oddechowego,
  • zaburzenia w strukturze nerek,
  • możliwe przepukliny,
  • małe dłonie i stopy z drobnymi, zwężającymi się palcami,
  • niewielka płytka paznokciowa,
  • trójpaliczkowe kciuki,
  • polidaktylia,
  • zaparcia,
  • małopłytkowość
  • zapalenie stawów,
  • możliwa niskorosłość – wszystkie zespoły,
  • wady kręgosłupa (skolioza),
  • malformacje kostne kręgosłupa oraz możliwe dodatkowe żebra,
  • mała masa mięśniowa,
  • luźne stawy,
  • obfite owłosienie skóry głowy,
  • zaburzenia behawioralne z możliwością wystąpienia ataków agresji, otępienia, schizofrenią.

Reklama

Zespół DiGeorge'a - jaki lekarz?

Jak wspomniano wcześniej objawy kliniczne (fenotyp) towarzyszące zespołowi mikrodelecji 22q11.2 są bardzo liczne i mają różny stopień nasilenia. Niejednokrotnie może zdarzyć się tak, iż pierwsze niepokojące objawy mogą pojawić się w późniejszym okresie życia lub mogą zostać zdiagnozowane w trakcie innych badań. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów pacjent powinien zostać skierowany do różnych specjalistów w celu potwierdzenia lub wykluczenia obecności symptomów mogących sugerować obecność zespołu.

W szlaku diagnostycznym zespołu mikrodelecji 22q11.2 niezbędna jest wizyta u takich lekarzy specjalistów jak:

  • kardiolog – diagnostyka ewentualnych zmian w obrazie budowy i pracy serca,
  • immunolog – diagnostyka w kierunku zaburzeń funkcjonowania grasicy i układu immunologicznego,
  • endokrynolog – badania aktywności gruczołów dokrewnych, a zwłaszcza tarczycy i przytarczyc,
  • otolaryngolog – badania budowy kanałów słuchowych, badania słuchu,
  • foniatra – badania słuchu,
  • biochemik kliniczny – analizy biochemiczne krwi i/lub poziomu hormonów,
  • okulista – badania i diagnostyka pod kątem zmian strukturalnych gałki ocznej oraz nerwu wzrokowego,
  • ortodonta/stomatolog – określenie zmian w budowie żuchwy i ewentualnych malformacji w uzębieniu,
  • urolog – ocena stanu nerek, układu moczowo-płciowego,
  • neurolog – ocena układu nerwowego oraz podstawowych odruchów,
  • genetyk kliniczny – poradnictwo genetyczne, ocena podstaw i charakteru genetycznego zaistniałych zmian.

Zespół DiGeorge'a - diagnostyka

W każdym przypadku wizyta i badanie ma na celu weryfikację wstępnej diagnozy oraz obserwacje pod kątem obecności zmian charakterystycznych dla zespołu. Ze względu na mnogość i specyfikę objawów klinicznych najczęściej pacjent po badaniach wstępnych kierowany jest do laboratorium cytogenetycznego w celu ostatecznego potwierdzenia diagnozy.

W chwili obecnej etiologia objawów klinicznych obecnych przy zespole mikrodelecji 22q11.2 nie została dokładnie poznana. Wiadomo, iż monosomia 22q11.2 prowadzi do zaburzeń rozwojowych komórek 3. i 4. łuku oskrzelowego oraz migracji komórek grzebienia nerwowego. Zaburzenia te prowadzą do malformacji rozwojowej okolic głowy i szyi oraz części układów wewnętrznych (zwłaszcza układu sercowo-naczyniowego). Poniżej zestawiono najlepiej poznane anomalie uwzględniając kolejność przyczynowo-skutkową sytuacji.

Zespół DiGeorge'a - powikłania

Niewłaściwe rozejście się komórek we wczesnym okresie płodowym prowadzi do zaburzeń w strukturze:

  • gardła,
  • krtani,
  • podniebienia

– zarówno ich budowy, jak i unerwienia. Powstałe zaburzenia prowadzą w życiu postnatalnym do problemów z połykaniem czy mową.

Brak lub dysfunkcja grasicy prowadzi do upośledzenia układu odpornościowego. Grasica jako jeden z elementów układu odpowiedzi immunologicznej bierze udział w „piętnowaniu i dojrzewaniu” limfocytów T. Pierwotny brak specjalistycznych komórek prowadzi w efekcie do spadku efektywności naszej obrony immunologicznej, stąd też u noworodków i dzieci z zespołem mikrodelecji 22q11.2 tak często dochodzi do stanów zapalnych np. dróg oddechowych.

Częstość stanów chorobowych ucha środkowego jest bezpośrednim wynikiem malformacji w budowie kanału słuchowego. Ograniczona drożność kanałów słuchowych prowadzi w efekcie do notorycznych stanów zapalnych i infekcji. Utrzymujące się, przewlekłe infekcje mogą być przyczyną problemów ze słuchem w późniejszym okresie życia.

Dzieci z zespołem DiGeorge’a wykazują w okresie noworodkowym spadek poziomu jonów wapnia we krwi. Jest to wynikiem zaburzeń pracy upośledzonych narządów dokrewnych (a konkretnie przytarczyc i samej tarczycy).

Objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego są najbardziej charakterystyczne i rodzą największe konsekwencje dla funkcjonowania całego organizmu. Nieprawidłowości w budowie serca lub głównych naczyń tętniczych i żylnych może prowadzić nie tylko do ostrych zaburzeń ze strony układu naczyniowego, ale również:

  • niskorosłości,
  • niedotlenienia,
  • problemów z zachowaniem właściwej ciepłoty ciała – zwłaszcza w częściach dystalnych organizmu.

Większość przypadków zespołu mikrodelecji 22q11.2 ma charakter zmiany de novo. Populacyjne ryzyko wystąpienia zespołu wynosi mniej niż 1% a konkretnie ok. 0,025%. Tylko w przypadku obecności zmian strukturalnych w genomie rodziców ryzyko to wzrasta.

Zespół DiGeorge'a - ryzyko wystąpienia

W przypadku kiedy jedno z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej fragmentu długiego ramienia chromosomu 22. pary lub sam jest nosicielem mikrodelecji 22q11.2, ryzyko wystąpienia zmiany u dziecka wynosi aż 50%. Mechanizm zjawiska został wyjaśniony w punkcie Przyczyny choroby.

W przypadku wcześniejszych narodzin dziecka z zespołem mikrodelecji 22q11.2 ryzyko wystąpienia zespołu przy kolejnej ciąży nie wzrasta – z wyjątkiem kiedy u rodziców dziecka zdiagnozowano translokacje.

Zespół DiGeorge'a - badania

Diagnostyka zespołu mikrodelecji 22q11.2 jest bardzo trudna i tylko badania genetyczne przynoszą 100% pewność. W chwili obecnej metodą najczęściej wykonywaną jest analiza FISH (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ) przy wykorzystaniu celowanej sondy na region krytyczny. Materiałem do badań są limfocyty T uzyskiwane z próbki krwi obwodowej pobranej z żyły (ilość pobranej krwi zależy od wieku i stanu pacjenta – przeważnie jest to około 5 ml). W trakcie badania analizuje się dokładnie region 22q11.2. Badaniem FISH nie tylko można dokonać detekcji monosomii 22q11.2, ale również obecności translokacji u rodziców dziecka.

Badaniem alternatywnym wykorzystywanym w niektórych ośrodkach (jednak ma ono mniejsze prawdopodobieństwo prawidłowego wyniku – około 95%) jest badanie hr-CGH (wysokorozdzielczej porównawczej hybrydyzacji genomów). Badania hr-CGH są nastawione na ilościową analizę materiału genetycznego (określenie delecji lub duplikacji) w konkretnych sekwencjach genetycznych. Ponieważ wielkość zmian towarzyszących zespołom 22q11.2 jest na granicy rozdzielczości badania, może się zdarzyć, iż uzyskane wyniki będą pozytywnie negatywne bądź pozytywne.

W niektórych ośrodkach istnieje możliwość analizy mikromacierzowej krytycznego regionu, jednakże ze względu na bardzo wysokie koszty badania metoda ta pozostaje w fazie eksperymentów klinicznych i naukowych.

Badania genetyczne wykonywane są w okresie postnatalnym. Diagnostyka prenatalna jest wykonywana tylko w przypadku par wysokiego ryzyka. W przypadku badań prenatalnych materiałem do badań są komórki płodu pobrane z płynu owodniowego bądź trofoblastu. Metody pozyskania materiału są procedurami inwazyjnymi niosącymi ze sobą 1-2% ryzyko powikłań utraty ciąży, dlatego też powinny być proponowane i wykonywane w razie absolutnej konieczności.

Zespół DiGeorge'a - leczenie

W przypadku poszczególnych zaburzeń obecnych w zespole mikrodelecji 22q11.2 stosuje się leczenie:

  • chirurgiczne,
  • farmakologiczne,
  • terapię rehabilitacyjną.

Interwencja chirurgiczna może okazać się konieczna w przypadku:

  • wystąpienia rozszczepienia podniebienia i wargi – korekta ma na celu usprawnienie czynności takich jak: połykanie, artykulacja, zachowanie właściwej drożności; wykonanie zabiegu obniża również częstość infekcji ucha środkowego i układu oddechowego;
  • wystąpienia anomalii w budowie serca i układu naczyniowego – zabiegi operacyjne przeważnie mają na celu ratowanie życia;
  • spodziectwa – zabieg ma na celu korektę niewłaściwego ułożenia zakończenia cewki moczowej u chłopców.

Leczenie farmakologiczne niezwykle ważne jest w przypadku niewłaściwego funkcjonowania układu immunologicznego. Obniżona liczba limfocytów T wymusza modulację farmakologiczną, jak również modyfikację szczepionek podawanych dzieciom, jak i samego kalendarza szczepień (co jest wynikiem spowolnionego, upośledzonego rozwoju układu odpornościowego).

W przypadku wystąpienia notorycznych stanów zapalnych i infekcji dróg oddechowych oraz ucha środkowego niezbędna jest odpowiednia terapia antybiotykami.

Zaburzenia poziomu jonów wapnia obecne w okresie niemowlęcym i wczesnego dzieciństwa mogą wywołać konieczność suplementacji witaminy D3 (jej synteza może być zaburzona), a także może wymagać wprowadzenia diety bogatej w wapń.

W przypadku innych dolegliwości wskazane są prewencja i terapia. Wczesna konsultacja z logopedą umożliwią w miarę normalny rozwój mowy. Dzieci z zespołem mikrodelecji 22q11.2 wykazują również hipotonię mięśniową, w tym również mięśni gładkich, co prowadzi do bolesnych i częstych zaparć. Dieta takich pacjentów powinna być bogata w błonnik i dużą ilość płynów.

Pacjenci mają też problemy z przyjmowaniem pokarmów stałych, twardych. Forma posiłków powinna być dostosowana do ich możliwości, co znacznie ułatwi im ich przyjmowanie. Ponieważ osoby chore wykazują relatywnie zmniejszoną masę mięśniową (co jest poniekąd wynikiem zaburzeń napięcia mięśni), niezwykle ważna jest terapia fizyczna mająca na celu równomierną i stałą stymulację układu mięśniowego.

Ze względu na zaburzenia emocjonalne takie jak:

  • agresja,
  • impulsywność,
  • upór,
  • inne,

może okazać się konieczna konsultacja psychologiczna i stały monitoring rozwoju emocjonalnego osoby chorej.

Zespół DiGeorge'a - zapobieganie

W przypadku chorób genetycznych nie istnieją żadne sposoby zapobiegania wystąpienia zespołu u potomstwa. W przypadku par o podwyższonym ryzyku wystąpienia zespołu mikrodelecji 22q11.2 istnieje konieczność konsultacji ze specjalista genetykiem (jeszcze przed decyzją o planowanej ciąży). W trakcie konsultacji lekarz bądź specjalista kliniczny powinien w miarę możliwości dokładnie przedstawić przyszłym rodzicom ryzyko wystąpienia zespołu u dziecka.

Wykluczając przypadki ostrej manifestacji choroby, znacznie obniżające komfort życia pacjenta, osoby z zespołem mikrodelecji 22q11.2 mogą w miarę normalnie funkcjonować w swoim najbliższym otoczeniu. W zależności od przypadku życie pacjenta jest mniej lub bardziej podporządkowane pewnym regułom umożliwiającym normalne życie.

Zespół DiGeorge'a - zalecenia

Pacjenci zmuszeni są do regularnych wizyt u specjalistów, zwłaszcza u kardiologa – ciągłe monitorowanie układu sercowo-naczyniowego (niektóre wady narządu mogą ujawnić się w późniejszym okresie życia); laryngologa – co jest wynikiem częstych schorzeń dróg oddechowych; stomatologa – pacjenci ze względu na zaburzenia w rozwoju zębów zmuszeni są do ciągłej kontroli uzębienia; psychologa; otolaryngologa – monitoring stanu słuchu jest istotny, ponieważ częste stany zapalne mogą w konsekwencji prowadzić do utraty słuchu.

Pacjenci z zespołem mikrodelecji wykazują problemy w uczeniu się i abstrakcyjnym myśleniu. Odpowiednie zajęcia wyrównawcze oraz tok nauki pozwala im jednak na uzupełnianie zaległości i w wielu przypadkach w pewnym momencie wyrównują poziom do średniej populacyjnej.

Reklama

Zespół DiGeorge'a - decyzja o leczeniu

W tak rozbudowanym procesie diagnostyczno-terapeutycznym pacjent/opiekunowie/rodzice mogą współdecydować wraz z lekarzem na wielu etapach (zwłaszcza w momencie przygotowywania algorytmu terapeutycznego).

Poniżej przedstawiono wybrane sytuacje:

  • Suplementacja witaminy D3 oraz wapnia może odbywać się poprzez stosowanie specjalnych preparatów lub prowadzenie odpowiedniej diety. Właściwy sposób powinien uwzględnić preferencje pacjenta, jak i skuteczność proponowanych metod (wiadomym jest, iż przyswajanie preparatów syntetycznych jest znacznie gorsze niż tych zawartych w pokarmie, jednakże łatwiejsze do wykonania).
  • W przypadku diagnostyki prenatalnej rodzice decydują o podjęciu zabiegu inwazyjnego i jego rodzaju.

Czytaj też:

 

Bibliografia

  • Passarge E., Genetyka- ilustrowany przewodnik, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001
  • Chen H., Atlas of genetic diagnosis and counseling, Humana Press, Totowa, New Jersey
  • Grupa Wsparcia 22q11.2, Zespół mikrodelecji 22Q11. 2 Poradnik dla rodziców i lekarzy – Wydanie 7,12/2003
Pytanie: Który ze składników powinien znaleźć się w preparacie na ból gardła?

  nanosrebro

  witamina C

  miód

  prawoślaz